等高宗进来，武则天承笑如前，毫无慌乱之举，待高宗打开被子想看女儿时，却发现女儿已经死了。武则天故作吃惊，大声悲号。高宗忙问左右的侍女，都说王皇后刚刚来过，高宗愤怒地说：“皇后杀了我的女儿。”武则天又乘机历数王皇后的罪过，王皇后是有口难辩了。自此，高宗就下决心废掉王皇后，立武则天为皇后。在当时的情况下，恐怕踩着自己女儿的尸体往上爬是唯一有效的方法，除此之外，真还无计可施，但就是这样，也非一帆风顺。
武则天早在掐死女儿之前，就已设法让王皇后的坚决支持者柳爽被迫辞职，现在剩下的关键人物是太尉长孙无忌，武则天请母亲去说情，并和高宗一起亲自去看望，封官许愿，软缠硬磨，一概无效。武则天终于明白，她是无法取得关陇贵族集团的支持的，于是，她到一群不得志的寒门庶族出身的官吏那里去寻找支持者，如中书舍人李义府、王德俭、御史大夫崔义玄、御史中丞袁公瑜以及许敬宗等人。武则天在朝廷中得到了这批人的支持，她就软的不行，来硬的了。
李义府首发其难，率先上表请求废王皇后而立武则天，永徽六年（公元655年）八月，唐高宗正式提出废立皇后事宜，长孙无忌一派当然是“濒死固争”，褚遂良等人也来谏劝，并说皇后出自名家，不可轻易废弃，即便要立新皇后，也应选择名门淑女，不该立武则天这种奉事过先帝的人，并举出妲己、褒姒等妖女亡国的前朝事例，谏阻唐高宗。在当时的宰相中，唯有李勣没有参与抢立太子李忠之事，因此他在这时不冷不热地说：“这是陛下自己家里的私事，何必要问外人呢？”
九月，先贬褚遂良出朝。十月，下诏废王皇后为庶人，立武则天为皇后。十一月，李勣主持册后典礼。第二年，太子李忠被贬为梁王，立武则天之子李弘为太子。
武则天当皇后的目的达到了，她的第二步计划是攫取权力。武则天当皇后以后，当务之急是把原皇后一党彻底整垮。把王皇后、萧淑妃禁死于冷宫，把褚遂良贬死在爱州，逼令长孙无忌自杀，又杀柳爽于象州，韩瑗被逼死在振州，这些人的主要亲属也都被杀或遭贬谪。至高宗显庆四年（公元659年），长孙无忌的权力集团被彻底摧垮，“自是政归中宫矣”。
据史书记载，高宗不仅懦弱寡断，而且身体不好，经常头晕目眩，不能理事，政事均交武后处理。“上初苦风眩头重，目不能视，百司奏事，上或使皇后决定之。后性敏捷，涉猎文史，处事皆称旨，由是始委以政事，权与人主侔矣。”说她的权力与高宗相等，还是轻了，其实实权还是操在武则天的手里，尤其显庆年间以后，更是如此，以至与高宗并称“二圣”，与皇帝无异。
武则天专权日久，必然会从多方面产生问题。一是她自己一反过去卑躬屈膝的常态，作威作福起来；二是高宗的权力受到了极大的限制，常常觉得很愤怒。在这种情况下，高宗授意宰相上官仪起草诏书，要把武则天废为庶人，上官仪也正想如此，就欣然从命。
武则天安插在上官仪身边的暗探见事不好，急忙跑去告诉武则天，武则天当即跑到高宗那里，“动之以情，晓之以理”，居然说服了高宗，使高宗觉得武则天之作为情有可原。高宗心一软，就说自己本无此意，是宰相上官仪先提出来的。于是，武则天就使人诬告上官仪与过去的太子李忠一起谋反，上官仪、上官庭芝父子被处死，上官仪的妻子及女儿上官婉儿没入宫廷为奴。李忠被赐死于黔州。
从此以后，高宗更加依靠武则天，每当上朝，武则天总是垂帘听政，黜陟、生杀之权皆归中宫，天子唐高宗只做了武则天的应声虫而已。
高宗咸亨五年（公元674年）八月，“皇帝称天皇，皇后称天后”。至此，长达十几年的皇后——太子权位之争以武则天的完全胜利而告终。这场胜利，决不仅仅是武则天一人的胜利，也代表了一定的历史性的转折，因为代表寒门庶族地主的政治力量终于登上了历史舞台。在这场斗争中，王皇后——长孙无忌一边是一百多年来形成并延续的门阀士族地主力量的代表，是部曲佃客制经济的代表；而在武则天——李勣这一边，是新进的寒门庶族地主力量的代表，是契约佃农制经济的代表。武则天的胜利，在一定意义上说是庶族地主的胜利，这次胜利标志着魏晋以来四百多年由门阀士族掌握国家政权的历史结束了，而新兴的地主阶级逐步掌握了实权。这对解放思想、活跃生产力、促进中国历史的发展是有积极意义的。
武则天充分显示了她政治家的气魄，在称“天后”后的四个月，她即以皇后的身份向高宗提出了十二条政治建议，史称“建言十二事”。这十二项内容，是武则天经过对唐代社会长期的观察和仔细的研究而有针对性地提出的，其中包括：一、劝农桑，薄赋徭；二、给复三辅地；三、息兵，以道德化天下；四、南北中尚禁浮巧；五、省功费力役；六、广言路；七、杜谗口；八、王公以降皆习《老子》；九、父在为母服齐衰三年；十、上元前勋官已终告身者无追核；十一、京官八品以上益禀入；十二、百官任事久，材高位下者得进阶申滞。
为了从观念上彻底打击旧的门阀士族，也多少有泄愤的目的，武则天另修《姓氏录》，以取代太宗时期修的《氏族志》。《氏族志》不载武氏宗族，武则天受尽了恶气，这次，她重修的《姓氏录》把皇后的家族列为第一，按当时官品的高下分为九等，凡五品以上的官员皆可入录，升入士流。这样，大批出身于寒门的庶族地主知识分子蜂拥而来，确实给当时的政治、经济和文化带来了一股新鲜的生气，这对促进当时社会的发展，确有好处。而那些关陇门阀士族的余孽们，完全丧失了凭祖先留下的族望而升官的政治优势。他们当然极为不满，讽剌《姓氏录》是赏军功的“勋格”，根本不是贵族志。但武则天不管这一套，她用行政的方式强行收回《氏族志》，推行《姓氏录》，在当时造成了很大的影响。
高宗疾病缠身，随着年龄的增长，病势越来越重，他曾经想把皇位传给太子李弘。太子李弘“仁孝谦谨，上甚爱之”，又加上“礼接士大夫，中外属心”，颇有政治才能，因此，高宗对他甚为看重。但武则天却不喜欢他，有一次，李弘发现宫中幽闭着萧淑妃生的两位年逾三十的姐姐，就奏请让她们出嫁，还有几次也违忤了武则天的心意，使之失宠于母亲。其实，这是次要的，关键是李弘势必与武则天争权。于是武则天用毒酒药死了亲生儿子李弘，李弘死时七窍流血，很像他的肺疾发作。
李弘死后，立武则天的次子李贤为太子。经李弘之死的打击，高宗病势更加沉重，头晕目眩不能视事，就想让位于太子，但武则天坚决反对，高宗只得打算让位于皇后。过了几年，高宗还是想让李贤监国，而李贤并不愿听武则天的话，于是，武则天就又以李贤“颇好声色”为由，把他废为庶人，押至京师幽禁起来。继而立三子李显为太子。
高宗弘道元年（公元683年）唐高宗病死，太子李显即位，是为唐中宗。高宗临终遗诏说：“军国大事有不决者，兼取天后进止。”武则天以皇太后的身份临朝称制。一次，中宗想让岳父韦玄贞为宰相，并授给乳母的儿子一个五品官，宰相裴炎觉得不妥，跟中宗争执起来，中宗年轻气盛，发怒说：“我就是把天下交给韦玄贞，又怕什么？”裴炎感到很害怕，就跑去告诉了武则天，为了防患于未然，武则天下诏“废中宗为庐陵王，扶下殿”，改由其四子北豫王李旦为睿宗，但睿宗住在另一个地方，不得参与政事。同时，武则天又派人逼死了废太子李贤。武则天清除了一切阻碍势力，准备好了登基称帝的工作，李唐宗室知道武则天称帝必然要除尽李氏宗族，所以十分害怕，人人自危，不断有人起义。
在武则天临朝称制后的第七个月，扬州发生了徐敬业叛乱，朝中宰相裴炎也与之相勾结，可谓内忧外困。但武则天临危不乱，她先不失时机地斩除了裴炎、程务挺等人，以除肘腋之患，又急调三十万大军，在不到五十天的时间里平定了徐敬业之乱。武则天在平定叛乱后对内臣叛变十分恼火，她严厉训诫群臣说：“我奉事先帝二十多年，为天下操劳忧虑可谓至忠至勤！各位公卿的富贵，都是我给你们的；天下安定，百姓康乐，也是我促成的。等到先帝去世，把天下托付于我，我不爱惜自己而爱惜百姓。现在叛乱的人，都是出自将相，你们为什么这样忘恩负义呢？在你们这些元老重臣之中，倔强难制有超过裴炎的吗？纠结亡命之徒率众征战有超过徐敬业的吗？在握兵的宿将之中，攻占必胜有超过程务挺的吗？这三个人，都是素有威望的，我还是把他们杀了。你们当中，如果有人在能力上超过了这三个人，想反叛就试一试。如果自认为超不过，那就洗心革面，好好地奉事我，不要再乱说乱动，贻笑天下了！”