王阳明早在南、赣时，就因当地的瘴毒暑气而患上了咳疾，经久不愈。
此次赴任两广，亦是扶病起身前往，待到了岭南地区，炎毒更甚，兼日夜操心劳力，病势难以控制，遍身皆发肿毒，连平常的行动起居也很困难了。
袭破八寨、断藤峡，处理好地方治理事宜后，九月，王阳明归心似箭，写信给钱德洪与王畿，言说“地方之事幸已平息，相见渐可期矣”。
十月，王阳明病情加剧，上疏请告，希望能批准自己返回家乡养病，日后好继续报效国家。然后移卧舟船，等命待发。
等待多日，不见朝廷批复。
眼见病情日重，王阳明自忖不能再等，便命开船，一边向东面的家乡行去，一边在归途中等候上边的批复。
经过龙场悟道，王阳明对世间的荣华富贵，早已看作浮云，然而挥之不去的，只有对家乡的牵挂，以及对学问的执着。
即使在病重返乡的途中，他也不忘与学生书信论学，指点精要。
如在与聂豹的通信中，讨论“勿忘勿助”这个修身治学要领时认为，“勿忘勿助”只是专心忘我地去做一件事，心不懈怠，亦不去追求目的，时时活在当下，就能摆脱外物的牵滞纷扰，而使心灵达到一个全新的境界。
在写给邹守益的信里，亦提到了“随处体认天理，勿忘勿助”，强调其关键在于立志，唯有立下真为圣人之志，方能摒弃欲速之私念，一心致良知。
行至广东增城，谒祀先祖之庙后，又回信给钱德洪、王畿，勉励诸生奋发兴起，日勤不懈。
在写给何性之的信中，除了提及自己病势日重外，仍念念不忘与钱德洪、王畿等人相聚论学的愿望。
此时，王阳明在重病之中，危在旦夕之际，对生命及天地之理都有了更多的体悟。
当年他在家乡讲学时，有人问他对“夭寿不贰”的看法。
他回答说：“做修身治学的功夫，即使对于一切声色名利和嗜好等私欲，都能脱落殆尽，但还有丝毫贪生怕死的念头在心上牵挂着，此心于良知本体，就还有未能完全融合的地方。
“这是因为一个人的生死念头，是从生身的命根上带来的，所以不容易去掉。如果能在此处真真切切地看得破，能透得过去，此心全体方能圆融活泼，达到流行无碍的境界，这才真正是穷究了性命真相的学问。”
在增城渡口，王阳明躺在躺椅上，由随从抬着，刚要登舟时，他叫了一声：“停一下。”
随从不知何故，忙停住脚步，伫立岸边。
这时已近傍晚，夕阳西下，映出满天红霞。
落日长河，远山霞光，孤舟泊岸，归途之人在天涯。
一幅令人伤感、悲壮而无奈的画面。
王阳明勉强支起身子，眺望即将落下山的红日。
太阳下山了，明天还会升起来。
人走完自己一生的路，生命又归往何方呢？
世上绝大多数的人不知道这个答案。
王阳明经过毕生的追求和探索，已知道了生命的真谛，他大力倡导弘扬心学，就是为了揭示人生的意义，探究更深层次的心灵奥秘。
然而世人不解，众说纷纭，诽谤不断，对此只能是“知我者谓我心忧，不知我者谓我何求”了。
眺望良久，王阳明叹了一口气，道：“好了，上舟开船吧。”
十一月二十五日，一行人逾过梅岭，抵达南安。
重返昔日鏖战之地，王阳明心中无限感慨，路途漫漫，归期尚遥。也许，这里就是自己最终的归宿。
众人即将登船走水路的时候，时任南安推官、当年的门人周积求见。
王阳明在随从的搀扶下，勉强坐起来，咳喘不已。
见是周积，点了点头，慢慢地问道：“这些年来，你的学问做得怎样了？”
周积看到老师衰弱的身体，悲痛不已，泣不成声，良久，才平息了一下情绪，以自己这些年在政事处理中的心得来回答。
接着，周积强作宽颜，安慰老师好好休养，现在已快返回家乡了，身体一定会安然无恙的。
王阳明对这一切，心里跟明镜似的，清楚现在的状况已无可挽回，淡淡地道：“我知道，病势已十分危险，亟在旦夕，之所以还未死，全靠这一点儿元气存活罢了。”
见先生如此说，周积心中更加悲伤，忙退出来延请名医，为师诊病用药，一路随船而行。
二十八日晚，停舟泊岸时，王阳明躺在舱中，问道：“这是到了什么地方？”
随从回答道：“是青龙铺。”
王阳明听了，没再说什么，他对自己的未来已有了预感。
第二天早上，王阳明叫周积进来。
周积来到舱里，看到老师正闭着眼睛，静静地躺在床上。
他不敢惊扰，侍立一旁。
王阳明觉得浑身失去了力气，但奇怪的是，他的意识异常清醒。
瑞云楼出世、童年时代、少年北京行、静坐阳明洞、寻师访友、龙场悟道……这一幕幕情景，清晰地在心中映现出来。
行止无愧天地，褒贬自有春秋。
这一辈子能悟得良知本性，窥见天地至道，得大自在，也算是不虚此行了。
万物皆备于我，证得此境，我心足矣！
王阳明睁开眼睛，环顾周围，看着天地、朝阳、山川、草木、河流……心已无一念执着，这些都是良知，都是自心本体，无分无别，万物一体。
又慢慢闭上眼睛，沉浸在一种虚灵的境界中。
参透生死，生死如昼夜，死亡又有何惧？
良久，王阳明又睁开眼睛，望着周积道：“我就要去了！”
周积哭出声来，哽咽着问道：“老师还有什么话留给我们？”
王阳明微微一笑，道：“此心光明，亦复何言？”
言罢，闭目而逝。
当时出现异景，白气弥漫天地之间，横贯日月，数日乃止。
是时，为嘉靖七年十一月二十九日辰时。