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第24章 妇科内介泌疾病(4)

(1)高促性腺激素性继发性闭经(FSH≧20IU/L或LH≧40IU/L)。

1)卵巢早衰(P0F):卵巢早衰既可表现为原发性闭经也可表现为继发性闭经,发生率随年龄阶段不同而异,40岁以下约1%发生率,30岁以下约0.1%,20岁以前则为0.01%。严重者表现为没有青春期发育和原发性闭经,青春期后发生的主要表现为伴随卵泡衰竭的月经紊乱(继发性闭经)。POF患者血性激素水平低下(E2,抑制素),促性素水平增高(LH,FSH),属于高促性素性闭经。临床上除了心悸、潮热、脸红、焦虑、抑郁易疲劳等症状外,还会引起骨质疏松。POF可由多种疾病造成,包括自身免疫性疾病、毒素、药物以及遗传缺陷。30岁以下的患者应该进行染色体核型检查,以排除存在镶嵌性Y染色体的可能,因女性性腺含有睾丸成分容易发生恶性肿瘤,如性腺细胞瘤、无性细胞瘤和绒癌,需要切除性腺组织。卵巢活检以及抗卵巢抗体检查对临床意义不大。处理主要是性腺激素替代治疗。以往医师多认为POF患者难以妊娠,但新近调查显示约有50%的卵巢早衰的妇女有间断性的卵巢功能,其中5%~10%可能会有自然妊娠。这可能与雌激素治疗有关,也可能是卵巢功能自发性恢复。尽管如此,还是有必要告诉患者不孕的可能性极大,目前解决卵泡储备缺陷所致不孕的方法仍是使用捐卵。

2)围绝经期:围绝经期妇女FSH升高机制如下。由于卵泡功能不足和数量减少,抑制素水平下降,从而FSH水平升高;另外,围绝经期妇女卵巢内残留的卵泡是对促性腺激素最不敏感的,因此,FSH代偿性升高。

3)垂体腺瘤:有些垂体腺瘤能分泌促性腺激素(FSH和极少量LH)和糖肽类激素α亚单位,但是这些垂体腺瘤并不是因为性腺功能低下而得以发现,往往是因为头痛和视力进行性下降才得以诊断。以往认为垂体腺瘤罕见且难以诊断,随着影像学技术的不断发展,垂体瘤的诊断越来越常见。因此,遇有原因不明的促性腺激素水平升高,可以考虑做垂体影像学检查。

4)异位分泌促性腺激素的肿瘤:有些肿瘤能分泌促性腺激素,如肺癌。这种情况十分罕见,病史和体检阴性的闭经不推荐常规X线检查。主要予以原发病的治疗。

(2)低促性腺素功能减退症(FSH≦5IU/L或LH≦5IU/L)。促性腺激素水平异常低下患者的病变部位在垂体或下丘脑,需加以鉴别。首先了解有无头痛、视力障碍及泌乳病史;有无产后大出血病史;有无服用避孕药、抗精神病药、抗抑郁药、抗高血压药、组胺H2受体阻断剂、片制剂等病史;有无过度体重减轻、过度运动史等。其次,做蝶鞍影像学检查以了解蝶鞍区和鞍上有无病变。

1)垂体区病变:垂体催乳素腺瘤是最常见的垂体肿瘤,在尸体解剖中的发现率占所有垂体肿瘤的50%,而垂体微腺瘤在尸体解剖检出率为9%~27%。临床主要表现为高催乳素血症、闭经伴或不伴溢乳,肿瘤大时还会出现头痛和视力障碍,垂体影像学检查显示垂体区异常。垂体催乳素腺瘤治疗包括手术治疗、多巴胺激动剂治疗和放疗。目前观点首选手术治疗,配合药物治疗。而放疗不作常规选择,仅有少数患者在单纯化疗后血催乳素水平降至正常,一般是在巨大肿瘤不能手术切除或者切除后又再复发,以及巨大肿瘤药物治疗无效的情况下才选用化疗辅助治疗。下面予以分别介绍。手术治疗:主要针对垂体大腺瘤生长迅速、药物控制不理想、出现明显压迫症状、视野异常、头痛、呕吐等神经系统症状者考虑立即手术。利用显微外科技术采用经额路及经蝶窦方法(CuShing法)手术切除垂体腺瘤可以迅速控制高催乳素血症。对于血催乳素水平在150~500ngml的腺瘤手术效果最佳’治愈率达50%,约有30%巨大腺瘤和70%微腺瘤术后月经恢复正常;催乳素水平越高手术效果越差。手术可产生诸多并发症,如视力障碍、下丘酎员伤、脑脊液溢漏,单纯手术的复发率为50%-60%,且手术可损伤正常垂体组织,术后垂体功能低下发生率也很高。目前对PRL多采用药物或药物手术联合治疗。多巴胺激动剂治疗:所有垂体催乳素腺瘤患者均可首选多巴胺激动剂治疗,最常用的有溴隐亭以及卡麦角林。溴隐亭:目前最常用的治疗高催乳素血症的药物,一种选择性多巴胺受体激动剂。1969年开始应用,能有效地抑制催乳素分泌,减小催乳素瘤的体积,治疗后90%以上的闭经患者月经可恢复并出现排卵,80%患者泌乳消失,妊娠率高达80%。溴隐亭治疗还能使80%~95%催乳素微腺瘤及50%~60%大催乳素瘤患者催乳素降至正常,但停药后仅10%患者血催乳素长期保持在正常水平。由于药物通过胆汁排泄,所以应用前要注意检查肝胆功能。常见不良反应有恶心、幻觉、头晕、头痛、鼻塞、便秘等,最严重的为体位性低血压。约12%的患者不能耐受口服治疗量的不良反应。从小剂量开始用药,睡前或餐中口服,逐渐加大治疗量,可减轻不良反应。如不能耐受口服者,可阴道给药。溴隐亭也有长效型肌肉注射制剂及口服缓释剂(缓释剂型为5~15mg/d),其与短效者的有效率及不良反应发生率相似。现已出现一种注射用溴隐亭,每次50-100mg,每月1次,起效快,可用于治疗巨腺瘤。需要注意的是,对于希望妊娠的患者,溴隐亭2.5mg/d直至妊娠而停止,或在卵泡期用药,待排卵后(B超监测)停药,以防妊娠早期用药过量。仅用药期间需要监测症状和血清催乳素水平的变化。用药4周血催乳素下降明显,治疗7~8周(平均5-7周)70%~90%的患者可恢复排卵性月经和泌乳停止。通常用药3个月为1疗程。另外,注意避免溴隐亭用药的戒断现象,因停药后可出现垂体催乳素回升或泌乳复发等使病情反复,所以应坚持维持服药。药物维持量以最低剂量即可,如果血清催乳素水平正常且患者无症状2年以上,可在医师指导下尝试停药或者用间断的多巴胺激动剂治疗,停药后3个月、6个月、12个月或者每6个月检测血PRL值,患者需注意症状再发时及时就诊。卡麦角林(cabergoline):近年新合成的一种特异性多巴胺込受体激动剂,每周服用1~2次,疗效强,在产后抑乳方面亦显示出很好的疗效及耐受性。胃肠反应轻。高催乳素血症患者口服卡麦角林1-2mg/周和溴隐亭5~10mg/d的疗效相当,而且前者停药后,催乳素能较长时间地稳定在正常范围。对卡麦角林不能耐受者也可经阴道给药。甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylte)即甲磺酸硫培高利特,是一种长效麦角类多巴胺激动剂。是选择性多巴胺R促效剂,对01受体无作用。其疗效及不良反应似溴隐亭。起始剂量25~50μg/d,极量为1500gd。可作用于对溴隐亭不能耐受的患者。喹高利特(quinagolide,norprolac,诺果宁,CV205-502):—种非麦角碱多巴胺受体激动剂,是选择性多巴胺込促效剂,对01受体作用弱。降催乳素作用较溴隐亭强35倍以上,不良反应类似,但疗效和产后抑乳耐受性都不如卡麦角林,主要用于对麦角碱类药物过敏以及对溴隐亭耐药者。卡麦角林与盐酸8氢苄喹啉两种新药目前尚不适用于有生育要求者,主要因为对胎儿安全性问题缺乏长期广泛应用观察,故准备妊娠者治疗时还应当首选溴隐亭;对不准备妊娠者或生理性溢乳及男性,可推荐卡麦角林为一线药物。

A.席汉综合征(SheeIIAn syndrome):由于产后大出血休克导致急性垂体梗死而引发的一系列与垂体功能减退相关的临床症候群。垂体功能减退可以出现于产褥期早期,可以危及生命。受波及的激素依次有生长激素、促性腺激素、促肾上腺皮质激素,最后是促甲状腺激素。治疗上主要激素替代治疗,根据累及的靶腺程度的轻重给予药物治疗。肾上腺功能低下者,可给予泼尼松,每日5.0~7.5mg;甲状腺功能低下者,给予甲状腺素,每日5-30ms;卵巢功能低下者,可利用雌孕激素替代。GnRH-a间歇性刺激,对垂体的功能恢复有帮助,治疗6个月后可见症状有好转。现在有良好的产科保健,本综合征已很少见。

B.空泡蝶鞍综合征:由于鞍隔缺失导致蛛网膜下腔下陷入垂体窝内,后者挤压垂体使之与下丘脑分离。大多数为先天性病变,也可继发于垂体肿瘤梗死、手术或放疗后。鞍底和前后床突呈空泡样变性。临床上可表现为高催乳素血症和闭经。本病虽是良性病变,但由于可能并存垂体肿瘤,对同时有高催乳素血症和闭经的空泡蝶鞍综合征的患者应定期监测以观察有无合并垂体肿瘤,以免误诊。治疗上予以激素和促排卵治疗。

C.其他:囊性松果体肿瘤、肢端肥大症、库欣病(Cushing disease)、淋巴细胞性垂体炎、蝶鞍区的囊肿、结核、类肉瘤病、脂肪瘤以及Laurence-Moon-Biedl and Prade-Willi综合征,虽极少见但可压迫垂体而引起低促性腺性闭经,临床上鉴别诊断时应予以考虑。

2)下丘脑区:下丘脑性闭经通常是由GnRH异常分泌,以及下丘脑一垂体一卵巢轴破坏引起。这常常是由于过度的体重减轻、运动或压力。压力和体重减轻如何影响GnRH的分泌的机制还不清楚,可能与促肾上腺皮质激素释放激素促进内源性阿肽分泌从而抑制促性腺激素释放有关;也可能与多巴胺升高从而抑制GnRH脉冲性分泌有关。下丘脑性闭经的诊断一般通过排除垂体病变引起的低促性腺激素性闭经后确立诊断。治疗应当针对病因。此外,适时进行促排卵治疗以恢复生育功能也是有必要的。

A.神经性厌食:神经性厌食可发生于各个社会阶层,患者常有严重不和谐的家庭,或者过分强调苗条的重要性。临床症状复杂多样,闭经往往先于体重下降出现,伴随低促性腺激素血症,故早期容易被忽视,而仅仅给予低促性腺激素血症的治疗。治疗上首先要帮助患者恢复体重,改变原有不健康饮食习惯,制订一个每日热量摄入食谱,这很重要。当达到健康的体重时月经通常会恢复。此外,补钙以对抗骨质疏松。可以使用口服避孕药或绝经激素疗法来减少骨循环以及局部扭转骨丢失。然而两种方法都不能明显增加骨量。二磷酸盐是常规用来治疗绝经后骨质疏松的,它可能会致畸并且没有试验能证明其对育龄妇女有效。对这些患者推荐足量的钙和维生素D的摄入。

B.运动性闭经:年轻运动员可能发生一种综合征叫女运动员三联征,包括饮食紊乱、闭经和骨质疏松。发病机制可能与体重严重下降和应激有关。体重严重下降意味着脂肪含量大量丢失,可致血瘦素水平降低,最终抑制GnRH分泌释放;同样,应激通过诱发肾上腺功能亢进来诱发GnRH分泌释放,从而抑制促性素分泌及生殖功能。治疗上应首先消除思想顾虑,消除因月经未来而产生的恐惧心理,同时充足饮食和恢复体重。若适当增加热量摄入或减少运动训练月经可能恢复。与饮食紊乱的患者一样,持续性闭经的运动员也可能会有骨质丢失的危险。对于青春期的运动员,骨丢失时在骨峰值生长时,这可能是不可逆的。承重运动可能以局部保护来对抗骨丢失。

(3)正常促性腺激素性闭经。最常见原因是下生殖道流出道阻塞和雄激素过多性持续无排卵。

1)下生殖道流出道阻塞最常见的原因是Asherman综合征:其他导致流出道阻塞的原因包括宫颈狭窄以及宫颈内纤维瘤或息肉。