赤壁大战以后，曹操对孙权和刘备的威胁暂时解除了，孙、刘之间的矛盾却激化起来。孙权认为荆州应该是东吴的地盘，而刘备却占据不让。后来，刘备去益州，让大将关羽守卫荆州。关羽带兵北上，去攻打曹军，不想孙权却派人从后面袭击，夺取了荆州，又杀了关羽。
刘备和关羽情同手足。他发誓要灭了东吴，为关羽报仇。他即位称帝那年（公元221年）七月，不顾诸葛亮的反对，带领蜀汉的大部分人马，对东吴发动了大规模战争。
孙权得到这个消息，几次派人向刘备求和，都遭到拒绝。这时候东吴的大将周瑜、鲁肃和吕蒙等，都已经先后去世了，孙权只得任命年轻的镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、徐盛、韩当、孙桓等五万人马去抵抗刘备。吴国的文武大臣，对陆逊就任大都督议论纷纷。有的说陆逊声望不高，怎么能指挥打仗？有的说陆逊才能不够，担当不起统帅的重任。孙权知道陆逊为人忠厚，才能出众。他力排众议，坚决把统帅的重任交给陆逊。
这时候，刘备已经领兵从秭归进抵秭亭（今湖北省宜都县西北），深入吴境五六里。蜀军从建平（今四川省巫山县）到虢亭，沿路扎营，绵延几百里。蜀军在与夷道（今湖北省宜都县西北）围困了吴国的先锋孙桓。吴军将领要求陆逊赶快派兵去援救孙桓。陆逊详细地询问了前线的情况之后，胸有成竹地说：“孙桓将军一向受到士兵爱戴，一定能够坚守城池，现在不必去救他。等我打败了蜀兵，他自然解围了。”将领们又要求陆逊赶快出兵迎击刘备。陆逊说：“刘备带兵东下，连连得胜，气势正旺，并且占据高处，我们很难攻破他。如果我们出师不利，就会挫伤士气。这是关系全局的大事。我们应当勉励将士，布置防御，等待时机，后发制人。”蜀军多次挑战，陆逊总是置之不理。这样，吴蜀两军从第二年二月相持到六月。
刘备见一时不能取胜，心生一计，命令吴班带着一万多老弱兵士，到靠近吴军的地方去扎营，自己率领精兵八千，在山谷里埋伏起来。吴班领士兵挑战，耀武扬威，不断辱骂吴军来引诱吴军进攻。吴军将领十分气愤，都要求跟蜀军拼一阵，陆逊说：“这里头一定有假，咱们不能盲目进攻，以免中计。”他命令吴军照旧坚守阵地，不要理睬蜀军的挑战。过了几天，刘备知道自己的诱敌之计已经被陆逊识破，只好从山谷里撤出伏兵。
当时正是盛夏委节，天气异常炎热，蜀军士兵忍受不了蒸人的暑气，叫苦连天。刘备只得让水军离船上岸，和陆军一起，靠着溪沟山涧、树林茂密的地方，扎下互相连接的四十多座军营，以便躲避暑热，休整军队，等到秋凉后再向吴军大举进攻。陆逊看到了蜀军战线拉得过长，兵力分散，士卒疲乏，士气低落，认为进行反攻的条件已经成熟。他仔细拟定了破蜀的作战方案，写成报告，向吴主孙权请示。孙权看了看报告，高兴地说：“东吴有了这样的将领，我还有什么不放心的呢！”
一天，陆逊召集大小将士，宣布了出兵破蜀的计划。为了使反攻有把握取得胜利，陆逊先派出一小部分兵力，对蜀军的一个营寨进行试探性进攻，战斗结果吴军吃了亏，可陆逊已经找到了攻破蜀军的办法，那就是用火攻。陆逊命令水路士兵，用船只装载茅草，迅速运到指定地点；陆路士兵，每人手拿一把茅草，在茅草里藏着硫磺、硝石等引火物，一到蜀营，就顺风纵火。
吴军又是火攻，又是突然袭击。蜀军毫无防备，顿时乱成一团。各路吴军乘着大火，同时发起反攻，接连攻破了蜀军的四十多座营寨。蜀将张南、冯习抵挡不住，被吴兵杀死。在慌乱中，刘备拨马向夷陵马鞍山逃走。吴军乘胜追击，杀死大量蜀军，夺得了许多军用物资。
刘备逃到马鞍山。陆逊的大队人马把马鞍山团团围住，从四面放火烧山。刘备只得带着残兵败将，杀开一条血路，冲出包围，向西逃跑。吴军紧紧尾追，刘备赶忙命令沿途驿站的人员，集中军用物资和士兵抛弃的盔甲，堆在要道上，放火烧着，堵塞山道，阻挡追兵。担负断后的蜀将傅肜（音rón），坚持战斗，率领部下往来冲杀，身受重伤，奋力死战，才使刘备摆脱追兵，逃到白帝城（今四川省奉节县）。这时刘备因为忧愤悔恨而病倒了，在病势沉重的时候，刘备派人去成都，把丞相诸葛亮等人请到白帝城来安排后事。
刘备让诸葛亮坐在床边，对他说：“我有了丞相，才有今天的帝王事业。可是，我的知识浅陋，没有听丞相的话，自讨失败。想来又悔又恨。如今眼看我就要死了，儿子刘禅软弱无能，我只好把大事托付给丞相。”他一边说，一边把事先写好的遗嘱交给了诸葛亮，并且要求他尽力辅佐太子刘禅。诸葛亮向刘备表示，一定要尽一切力量辅佐少主，不辜负刘备的重托。蜀汉章武三年（公元223年）四月，刘备去世了，死的时候六十三岁。