官渡之战以后，曹操就统一了北方，发展生产，增强军事力量，下一步他就打算进军南方，消灭驻守在荆州的刘表和江东的孙权，统一全国。
在汉献帝建安十三年（公元208年），曹操率大军南下，直逼荆州。而此时，驻守荆州的刘表刚刚死去，次子刘琮承袭了他的职位，胆小怕事的刘琮暗地里投降了曹操。受刘表派遣驻守新野一带的刘备，见曹军来势凶猛，想抵抗也来不及了，就匆匆忙忙地向江陵退却。江陵是一个军事重镇，又是兵力和物资的重要补给地，曹、刘双方都为争夺此地而日夜兼程，在长坂（今湖北省当阳县东北）曹操赶上了刘备，并且打败了刘备，占领了军事要地江陵。
刘备只好从小道到夏口（今湖北省武汉市），与刘表的长子刘琦相遇，合兵一处，约有2万人。而且在夏口，刘备碰到了孙权的谋士鲁肃。原来，孙权在得到曹军南下，刘表去世的情况后，就接受了鲁肃“联合刘备、抗击曹操”的建议，并派鲁肃以给刘表吊丧为名，和刘备取得联系。在夏口，鲁肃向刘备坦诚地说明了来意，希望孙、刘两家能够联合抗曹，这正符合了诸葛亮在隆中同刘备讲的对策。刘备当即决定派诸葛亮为代表，同鲁肃前往柴桑（今江西省九江市西南），面见孙权共商联盟破曹之计。
孙权爱慕诸葛亮的才华，诸葛亮见孙权气度不凡，两个人谈得非常投机。孙权首先向诸葛亮请教，诸葛亮说：“现在天下大乱，曹操占据北方，而且有吞并天下之势。而将军您占据着江东，刘豫州刘备一心想振兴汉室，两位都有和曹操争夺天下的气势，真是志向相同啊！”诸葛亮一句话就将孙、刘拉到了共同抗曹的立场上。但他见孙权在联合抗曹上仍有些犹豫不决，就对孙权说：“曹操占领了荆州，名声震及四海，现在他顺江而下，直逼江东。将军您应该根据自己的力量作出决断。刘豫州是汉朝的宗室，才能是他人所无法比及的，许多人都仰慕他，归顺他，如果他抗曹不能成功，那也是天命；他是无论如何也不会向曹操投降的。”诸葛亮的几句话分明在激励孙权作出正确的决断。
这时恰巧曹操写信恐吓孙权，说他率80万大军讨伐江东。曹操书信来后，孙权在一次议事会上宣读，要众臣讨论，商讨对策。一时议论纷纷，莫衷一是。以张昭为代表的文官主张求和投降，以黄盖为代表的武将则力主抗曹。大臣鲁肃，是个主战派，他力主联合刘备势力共同抗击曹军。他见孙权对和战的态度暖昧，非常着急，在散会后他对孙权说：“张昭的话，主公千万不能听，你身为东吴之主应当三思！”
孙权说：“我何尝不知道和与战的利害关系，只是事关重大，一时难下决心。”鲁肃说：“曹军眼看就要进攻，主公要当机立断。最好先听听周将军的意见，早作抉择。”
孙权猛想起孙策临终遗嘱来，立即派人去通知周瑜回来议事。周瑜这时正在鄱阳训练水军，听说曹操大军来到，未等得到孙权通知，已经连夜赶回柴桑郡，要求见他议决军机大事。
鲁肃见周瑜回来，首先向他讲了和与战的争论情况，希望他促使孙权下决心抗曹，张昭等文官知道周瑜的意见举足轻重，也来求他支持和谈。他们走后，黄盖等武将又来要求坚决抗曹。周瑜听后非常高兴，激动地说：“我正要与曹操决战，决不投降。诸位将军请回，明日见主公后，自有定议。”
第二天，孙权主持东吴百官再议和战问题。周瑜先发言：“听说曹操来书，要我们归降？主公如何定夺？”孙权将曹操的信给他看，要他发表意见。周瑜看后冷笑一声说：“曹操欺我东吴无人，竟敢如此侮辱！”
周瑜见文官们害怕曹操势大，又详细分析敌军弱点。他认为曹操虽然善于用兵，但这一次大军南下，违反兵家常规：曹军在南方久经征战，疲惫不堪；马腾、韩遂等在北方作乱，有后顾之忧；曹军士兵来自北方，只善陆战，不会水战；隆冬严寒，水土不服，易生疾病。周瑜充满信心说：“曹军人数虽多，但天时、地利、人和都在我方，只要君臣同心，团结对敌，完全可以打败曹军。”
周瑜主战的理由和对敌我力量的透彻分析，获得了武将们的坚决拥护，说得主和派文官们哑口无言，孙权不断微笑点头，表示赞赏。周瑜说完以后，孙权双目扫视了一下分站两列的文臣武将，断然拔出佩剑猛砍下桌子一角，斩钉截铁地说：“从今天起，只准言战，不准言和。谁再主张降曹，请看桌子下场。”
孙权虽然下了抗曹决心，但一想到曹军有80万之多，东吴只有几万精兵，相差过于悬珠，能否打胜，没有信心，当晚急得在床上翻来覆去不能入睡。
周瑜早料到孙权的心事，深夜前来求见。他开门见山地说：“主公不要担心曹操兵多，80万大军是吹嘘吓人的数字，曹操从北方带来的军队大约只有十五六万人，劳师远征，疲兵再战，我军以逸待劳，可以稳操胜算。荆州地区降曹军队不过七八万人，人员复杂，士气低沉，不堪一击。我只请求主公拨给几万精兵，保证打败曹军。”
孙权听了周瑜对曹军的具体分析，心中焦虑顿时消失，高兴地说：“你和鲁肃主战，正合我心，有你们这样英明的将领，何愁曹军不败。”孙权于是拨给3万人马，任命周瑜为都督，鲁肃为赞军校尉，与刘备的两万军队结成联军，协助作战。
曹操的军队在长江北岸赤壁一带扎营，与孙刘联军隔江相对峙。正如周瑜所料，曹军果然不擅水战。冬天寒风怒吼，江上波涛汹涌，船舰不断颠簸，无数士兵晕船，呕吐厉害，加上水土不服，病号日益增多。曹操与谋士们商量，设法用铁链把战船联结在一起，铺上木板，使船保持平稳，减轻了风浪颠簸，晕船人数大减。
有一天，周瑜和鲁肃带领一批武将和谋士来水寨高台上观察曹营情况，见连环战船一排一排紧密相连，恰似水上小宫殿一般，气势壮观，心中暗自发笑。他想：曹操只知防水，没想到防火，我给你来个火烧连环战船，定叫你全军覆灭，大败而归。周瑜回营后，与谋士们商议破曹策略，决定实行火攻，但是江面宽阔，要接近敌船纵火，谈何容易。正在周瑜感到为难时，东吴老将黄盖主动请战，他也建议纵火烧船，并且要求承担最艰险的纵火任务。
周瑜见黄盖与他想到一起，非常高兴，但马上说：“火功虽好，无法接近敌船，也是枉然。”黄盖也早想到这一点，他自告奋勇，愿去曹营诈降，趁机纵火烧船。
为了骗取曹方信任，黄盖甘愿承受皮肉痛苦，伪装与周瑜计谋不合，受到严厉惩罚，被打得全身皮开肉绽，然后投奔曹营诈降，执行所谓“苦肉计”。
曹操接到黄盖降书后，开始也不相信，但经安插在吴军中的内线证明，黄盖遭受毒打属实，也就深信不疑。黄盖按着曹操约定的暗号标志，时间和地点，率领20条小舟，装满干柴芦苇，浇上鱼油，铺上硫磺和焰硝等引火易燃品，向驻扎在赤壁的曹方水寨飞快驶去。黄盖站在为首一条船上，高插一面大旗，上写“先锋黄盖”四字，他全副披挂，手握利刃，好不威风。说也碰巧，这一天东风猛吹，波涛翻滚，曹操在军中高处遥望隔江，自以为不可一世。他说：“黄盖来降，是天助我也！”
20条船离曹营越来越近，曹营有个观察水上敌情动静的武将指着黄盖所率船只对曹操说：“来船有诈，休教近营。”曹说：“你怎么知道？”他说：“黄盖说乘粮船来，如船中有粮，船必稳重，观看来船，轻而且浮，今夜又有东南风猛吹，如果来船假降，是来纵火，就难对付了。”曹操猛然醒悟，立即派巡逻船去制止来船。但已经晚了，黄盖用刀一挥，前船立即发火，风助火势，火趁风威，船如箭发，烟焰冲天，20条火船，一齐撞入水寨，曹营所有船只猛然着火，烈焰腾空，烧得满江通红。
曹营水寨士兵对突如其来的火攻，毫无思想准备，吓得惊慌失措。战船紧紧相连，根本无法分开，只能眼巴巴瞧着战船烧沉为止。大火很快从船上蔓延到驻扎岸上的曹营，江面上和江岸上到处一片火海。
周瑜挥动令旗，东吴将士们一个个如出山猛虎，奋勇出击，曹军士兵被大火烧得焦头烂额，战船上一片混乱，互相践踏，争相逃命，最后不是被火烧死，就是被水淹死。在孙刘联军的追杀下，曹军20多万人马，损失惨重。曹操见败局已定，只好收拾残兵败将，逃回许昌去。
赤壁之战，孙刘联军大胜，曹军大败，为曹刘孙三家形成魏、蜀、吴三国鼎立局势奠定了基础。周瑜指挥有方，创造了以少胜多、以弱败强的著名战例，不愧为我国历史上杰出的军事家。