更始帝刘玄即位后，派王凤、王常、刘秀进攻昆阳（今河南叶县）。他们很快地打下昆阳，接着又打下了临近的郾城（今河南郾城县）和定陵（今河南舞阳县）。
王莽听到起义军立刘玄为皇帝，已经忐忑不安，如今连失了几座城池，更是又急又怕，立即派大将王寻、王邑率领兵43万人，从洛阳出发，直奔昆阳。
为了虚张声势，王莽军物色了一个巨人，名叫巨毋霸，巨毋霸长得个子特别高，身子又像牛那样粗大。他还有一个本领，就是能够驯养老虎、豹、犀牛、大象。王莽派他为校尉，让他带了一批猛兽上阵助威。
驻守在昆阳的汉军只有八九千人。有的将领在昆阳城上望见王莽的军队人马众多，怕对付不了，主张放弃昆阳，回到原来的据点去。刘秀没有这样想，他对大家说：“现在我们兵马和粮草都缺少，全靠大家同心协力打击敌人；如果大家散伙，昆阳一失守，汉军各部也被消灭。”
众位将领觉得刘秀说得有道理，但是又觉得王莽军兵力强大，死守在昆阳也不是个办法。商量的结果，就决定由王凤、王常留守昆阳，派刘秀带一支人马突围出去，到定陵和郾城去调救兵。
这天晚上，刘秀带着十二个勇士，骑着快马，趁黑夜冲杀出昆阳城南门。王莽军防备不足，他们冲出了重围。
昆阳城虽然不大，但是挺坚固。王莽军凭着人多武器精，认为攻下昆阳不在话下。他们制造一座座十多丈的楼车，在楼车上不断地向城里射箭，箭像雨点一样向城里射来。城里的人到井边打水，也不得不背着门板挡箭。王莽军又用橦（chōn）车撞城，还挖掘地道想打进城里去。但是昆阳城里的汉军，防守得也很严密，城始终没被王莽军攻破。
刘秀到了定陵，想把定陵和郾城的人马全部调到昆阳去。但是有些汉军将领贪图财产，不愿意离开这两座城。刘秀劝他们说：“现在咱们到昆阳去，把所有的人马集中起来。打败了敌人，可以成大事，立大功。要是死守在这里，敌人打来了，咱们打了败仗，连性命都保不住，还谈得上财物吗？”将领们被刘秀说服了，才带着所有人马跟着刘秀上昆阳来。
刘秀亲自带着步兵、骑兵一千多人组织一支先锋部队，赶到昆阳，他们在离王莽军四五里的地方摆开了阵势。王寻、王邑一瞧汉军人少，只派了几千兵士对付。刘秀趁敌军还没有站稳阵脚，先发制人，亲自指挥先锋部队冲杀过去，一连杀了几十个敌人。汉军前来救援的大队人马赶到，见刘秀的先锋部队打得勇猛，也鼓起了勇气，几路人马一齐赶杀过去，王寻、王邑被迫后退。汉兵乘胜猛击，越战越勇。
刘秀带着三千名敢死队，向王莽军的中坚部队冲杀过去。王寻一看汉军人少，不放在眼里。他亲自带着一万人马跟刘秀交战。但是一万人还真打不过刘秀的敢死队。打了一阵，王寻的军队开始乱了起来。汉兵越打越有劲儿，大家看准王寻，围上去乱砍乱杀，结果了王寻的性命。
昆阳城里的汉军王凤、王常，一见外面的援军打了胜仗，就打开城门冲了出去，两下夹攻，喊杀的声音震天动地。王莽军一听主将被杀，全都慌了神，乱奔乱逃，自相践踏，沿路一百多里，丢下大批王莽军的尸首。
这时候，天空突然暗了下来，响起了一声大霹雳，接着狂风呼啸，大雨像倾盆一样地直倒下来。巨毋霸带来助威的猛兽，也吓得直打哆嗦，不但不往前冲，反而往后面乱窜。汉军一股劲儿往前追杀，王莽军好像决了口子的大水一样直往今河南鲁山沙河方向逃奔，兵士掉在水里淹死的成千上万，把沙河的河流也堵塞了。
大将王邑严尤带着王莽军逃回洛阳的时候，43万大军只剩下几千人。汉军打扫战场，战场上到处都是王莽军丢下的兵器、军车、粮草。汉军搬了一个多月，都没有搬完，最后放了把火，把剩下的烧了。昆阳大战汉军大胜的消息，鼓舞了各地人民，纷纷起来响应汉军。有不少人杀了当地的官员，自称将军，等待汉军的命令。
更始帝派大将申屠建、李松率领汉军乘胜进攻长安。王莽惊慌失措，把监狱里的囚犯都放出来，拼凑一支军队，抵抗汉军。这样的军队怎么肯替王莽打仗，还没有接触，就陆续逃散了。
攻打长安的汉军很快打到长安城下，从东北方的宣平门攻入城内。城里的居民在少年朱弟、张鱼的号召下起义，跟汉军一同围攻王莽的宫殿，放火烧掉未央宫的大门。大伙儿高声吆喝，要王莽出来投降。王莽走投无路，带了少数将士逃进了宫里的一座渐台。那座渐台，四面是水，火烧不到那里。
汉军把渐台一层层围起来，一直围上几百层，等渐台上的兵士把箭都射完了，汉兵冲上台去，其中有个对王莽改制痛恨入骨的商人杜吴，跑在最前面，一口气冲上渐台，杀死了王莽。汉军将士出于对王莽的仇恨，一块块地分割了王莽的尸体。
到此，维持了15年的王莽新朝，最终土崩瓦解了。昆阳大战王莽军的惨败，是导致其消亡的重要因素。昆阳大战中，昆阳城内外的汉军总共不过1万人，却击败了王莽的43万新军，这是中国古代史上以少胜多，以弱胜强的著名战例之一。