1942年5月，所罗门海战以后，日军占领了图拉吉岛。这个岛原是英属所罗门群岛保护地的首府，由澳大利亚委派的总督常驻在这里。日本占领这个岛，主要是想建水上飞机基地。
日军在图拉吉岛上，发现在它的南方对面有一个比图拉吉岛从陆路攻占新几内亚东南端的莫尔兹比港；在海上，为了确保马绍尔群岛和吉尔伯特群岛南面的海上通道，要首先占领图拉吉岛和瓜达尔卡纳尔岛。
6月12日，日本参谋本部任命百武春吉陆军中将指挥拉包尔的第17军，任务是在海军的支援下，在新几内亚岛北岸的布纳和戈纳登陆，然后翻越欧文斯特利山，攻占莫尔兹比港；三川军一海军中将指挥的海军第11航空战队以及以拉包尔为基地的第8舰队，为新几内亚岛和瓜达尔卡纳尔岛的战斗提供空中支援，以便控制所罗门群岛。
中途岛海战的失败，对自以为天下无敌的日军是个沉重的打击。山本五十六所希望的短期决战、早期和谈就此破灭，日美海军实力对比发生逆转。
然而，日本不相信美国会很快发动反攻。从当时的形势来看，虽然日本海军在中途岛海战中丧失了4艘精锐的航空母舰，但其对胜利的前景并没有失去信心。山本的联合舰队中还有不少大型航空母舰（如最新式航空母舰“瑞鹤”号、“翔鹤”号，完好无损的轻型航空母舰“隼鹰”号、“飞鹰”号、“瑞凤”号，1933年下水的舰龄最长的“龙骧”号，新型精锐航空母舰“大风”号预计1年后便可建成，大型战舰“伊势”号、“日向”号已决定改装成航空母舰，6.8万吨的超级航空母舰“信浓”号可望在两年后服役）和能征善战的将士。
在常规舰队方面，山本五十六的联合舰队的水上兵力几乎没有受到什么损伤，其实力几乎相当于美太平洋舰队的两倍。如果在广阔的太平洋上进行角逐，日本海军并不是没有赢得胜利的希望。山本对这一点心里十分清楚，然而他对如何寻找美舰队进行决战心里却没有底。
中途岛海战结束后刚过一周，日本大本营就取消了原定于1942年7月侵占新喀里多尼亚、斐济、萨摩亚等岛屿的狂妄计划。但日军并非意识到了自己的实力已大为削弱而放弃实施对南太平洋诸岛的进攻，而是计划先在瓜岛修建航空基地，派出航空兵力掩护对新几内亚岛的莫尔兹比港的进攻。在新几内亚岛站稳脚跟后，再向东南逐步推进，紧逼同盟国在南太平洋上的重要基地——澳大利亚，以此重新夺回战略主动权。
在瓜达尔卡纳尔岛，美军同日军展开了长达6个多月的热带丛林战。这场战争既艰苦又激烈，人称它是“太平洋中的斯大林格勒”。图为美军士兵在密林中搜索日军。为实现这一战略企图，大本营陆军部大力充实于1942年5月组建的第17军。该军由天皇侍从武官长的弟弟百武晴吉中将任军长，军部设在新不列颠岛的拉包尔。至8月初，该军已辖有南海支队、一木支队、青叶支队等部，总兵力约13个大队，集结于新几内亚东部和俾斯麦群岛，担负攻占莫尔兹比港的任务。
日本大本营海军部则于1942年7月成立第8舰队，任命三川军一中将为司令，下辖第6和第18战队和第29、第30驱逐舰大队、第7、13和21潜艇战队，拥有包括重巡洋舰4艘、轻巡洋舰3艘在内的多艘军舰和潜艇，主力部署于拉包尔，协同第17军作战。联合舰队还增派第25航空战队所辖的百余架岸基飞机进驻拉包尔，提供空中掩护。
1942年6月16日，日军派门前鼎大佐率第11工兵队约2000名工兵登上瓜岛，开始修筑机场。7月1日，又加派冈村德长少佐率第13工兵队约700名工兵上岛，加强施工力量，并限令于8月5日前完工。经过紧张的施工，至8月初，瓜岛机场已基本建成，辅助设施也大体完工。此时，瓜岛有日军工兵2700人、警备部队240人，共约2940人。
这个时候，美国太平洋舰队作战情报处破译了日本海军的第25号密码电报，得知了这个岛上的消息。
如果瓜岛机场修成，日军从这一机场起飞的飞机就能够到达圣埃斯皮里图岛、埃法特岛、新喀里多尼亚岛一线，将严重威胁美国至澳大利亚的海上交通线。美国当然不能等闲视之。
自从中途岛大捷以后，美军士气大振，一直跃跃欲试，准备发起反攻。
美国海军作战部长金上将在中途岛战役胜利后说：“中途岛战斗是日本海军350年以来的第一次决定性的败仗。它结束了日本长期的攻势，恢复了太平洋海军力量的均势，解除了日本对夏威夷及美国本土的威胁。此后，日军作战将限于南太平洋了。在这有限的地区，我们也必定成功。我们的战力增强，敌我之间已接近到战前之形势，而我将更加强大。”自夏威夷之战以来，一直被动的美国准备反击了。美军知道，必须在日军修完机场之前夺取该地，谁在作战中首先使用这个机场，谁就能赢得胜利。
1942年7月31日，美军舰队从斐济起航。
美军指挥官罗伯特·戈姆利海军中将几乎动用了太平洋舰队的全部力量：23艘运输船，在特纳海军少将的指挥下运送美海军陆战第1师1.8万人；为登陆运输船队护航的是8艘巡洋舰和9艘驱逐舰，指挥官为英国海军少将克拉奇雷；空中支援编队由“萨拉托加”号、“大黄蜂”号、“企业”号航空母舰3艘，战列舰“北卡罗林纳”号及重巡洋舰5艘、轻巡洋舰1艘、驱逐舰16艘、油船3艘组成，指挥官为弗莱彻海军中将，旗舰是“萨拉托加”号。
8月6日晚，美军登陆编队已到达距瓜岛约60海里的海域。借助恶劣天气的掩护，美军的行踪一直未被日军发现。在登陆编队航渡的同时，驻埃法特岛和圣埃斯皮里图岛的美军航空部队出动B-17轰炸机对所罗门群岛的日军进行了压制空袭；从新几内亚岛起飞的美军飞机则密切监视俾斯麦群岛和新几内亚岛东北部的日军。
美军计划在7日登陆。此前两天，日军在瓜岛的飞机场基本完工。但由于日军正忙于莫尔兹比港方面的作战，根本未顾得上向瓜岛派出攻击机。正在瓜岛上的工兵指挥官冈村德长少佐发现美军有登陆的迹象，遂向设在拉包尔的第8舰队司令部发电报，要求向瓜岛派驻飞机。当时，在瓜岛的日军兵力只有第11和第13工兵营共2700名士兵，外加负责机场守备的作战部队240人。对岸的图拉吉岛也只有700名士兵在防守，其他有飞艇5架、水上战斗机5架，武器只有小炮和若干机枪，几乎没有重武器。
8月7日5时30分，美舰载机从3艘航空母舰上起飞。6时13分，“无畏”式俯冲轰炸机开始对瓜岛、图拉吉岛实施航空火力准备。惊天动地的空中轰炸和海面炮击，把尚在弥漫的晨雾中酣睡的瓜岛震醒。一支由89艘舰船组成的庞大的攻击部队，穿过阴沉恐怖的海面，驶入瓜岛和图拉吉岛海域。
美国海军陆战队第1师师长范德格里夫特少将指挥的登陆部队，在充满热带风光的图拉吉岛和瓜岛大举登陆。由于这次作战完全出乎日军意料之外，兵力又占压倒优势，登陆进展顺利。守岛日军虽然拼死抵抗，但根本无法挡住美军潮水般的冲击。美军很快就控制了图拉吉岛西南端的滩头阵地和瓜岛的隆加岬。经过一天的激战，便占领了图拉吉全岛，并夺取了瓜岛即将竣工的飞机场，并将其命名为“亨德森”机场。
这是美国海军自1898年以来在太平洋发动的第一次成功的两栖登陆作战，同时也开始了日美两国陆海空军部队在南太平洋上的这个山脉高耸、溪流湍急、古树参天、密林蔽日、蛇蝎出没、毒蚊如云的热带岛屿上长达半年之久的恶战。这场后来被称为瓜岛争夺战的战斗，直杀得苍天落泪、鬼神哭泣，成为太平洋战争中最为惨烈的战例。
消息传到东京的日本大本营，参谋本部作战课的人才知道这个岛的名字，但谁都不知道它的位置在哪里。据说有一位参谋本部的参谋连忙问：“瓜达尔卡纳尔岛在什么地方？”一时传为笑料。
远在拉包尔的三川中将在得知美军大举进攻瓜岛和图拉吉岛之后，才意识到在这之前未能向瓜岛派出飞机是个严重的错误。他当即命令驻拉包尔的航空舰队出击，轰炸在瓜岛登陆的船队，并出动一切可以出动的舰只，前往瓜岛美军锚地，准备夜间与敌舰队进行决战，决心不让美军登陆企图得逞。
下午3时，三川舰队从拉包尔起航，8艘军舰在圣乔治水道会合。它们分别是重巡洋舰“鸟海”、“青叶”、“加古”、“衣笠”、“古鹰”，轻巡洋舰“天龙”、“夕张”，驱逐舰“夕风”。8艘战舰像一群凶恶的鲨鱼，在漆黑的洋面上以每小时24节的速度直奔瓜岛。
8日上午9时半，三川舰队在离瓜岛300海里处被一架盟军侦察机发现。三川中将为了欺骗敌侦察机飞行员，下令改变航向，驶向拉包尔。美机飞走后，舰队随即恢复到原航向。这位受骗的盟军侦察机飞行员并没有马上向基地报告，而是一直拖延了6个小时之后才报告，而且还误报敌编队中有2艘水上母舰。这使特纳少将误认为日舰队是要去某个海岛修建水上飞机场，因而未采取任何防范措施。
本来，三川中将对这次出击能否取得战果十分担心，主要是害怕敌航空母舰。然而幸运的是，8日午后，弗莱彻中将以飞机损失和燃料不足为由，将航空母舰特混舰队撤出了瓜岛水域。就这样，幸运的三川中将奇迹般地在光天化日之下顺利地通过了美机严加巡逻、侦察的布干维尔海峡。
8日16时40分，三川用灯光信号向各舰下达了一个简单而具体的战斗计划：首先对停泊在瓜岛锚地的美舰进行鱼雷攻击，然后横渡到图拉吉港区用舰炮和鱼雷攻击那里的美舰船。舰队将从萨沃岛以西高速进入，从萨沃岛以东撤出。
21时10分，日军5艘重巡洋舰再次派出水上飞机，前往目标水域进行战术侦察，并负责投掷照明弹。接着“鸟海”号一马当先，各舰尾随在后，以间距1000米的距离，排成单纵列，以28海里的速度向前冲去。此时，美军仍未发现有舰队攻来。
日军在黑暗中行驶，虽然没有雷达，可是他们的许多士兵却具有非凡的夜间目测能力，这是一种在实战中锻炼出来的对环境的适应力。
“右30度，看到舰影，距离1万米。”“鸟海”舰上的望员高声喊道。这是美军正在巡逻的驱逐舰。
“右炮准备炮战。”巨炮旋转，瞄准舰影。但三川还不希望此时与敌接战，以免打草惊蛇。因而下令改变航向左30度，速度降到22海里，企图悄悄穿过去。双方军舰越来越靠近了，但美驱逐舰仍未发现他们。幸运女神再次向三川舰队送来秋波，三川舰队正好航行在美两艘驱逐舰巡逻区的交接点上。
9日凌晨1时30分，日舰再度提高航速。望员也于此时发现了3艘重巡洋舰，这正是美军主力，前面的是重巡洋舰“堪培拉”号，后面是“芝加哥”号。“鸟海”号舰长早川大佐立即命令：发射鱼雷！
直到1时43分，美驱逐舰“帕特森”号才首先发现日舰队。它当即用无线电发出警报：“警报——警报，未判明舰只正在进港！”但为时已经太晚，一架日本侦察机已凌空投下照明弹，把“芝加哥”号和“堪培拉”号的舰身照得一清二楚。
“射击开始！”一声令下，“鸟海”号上的探照灯突然亮起，并捕捉住了航行中的美舰队重巡洋舰堪培拉号。霎时间，10门主炮同时开火。
就在这时，“堪培拉”号发现一条直驶过来的雷迹，哥丁上校急忙指挥战舰左满舵躲避。可还是迟了一步，只听“轰”的一声巨响，在舰的中央部位升起一股巨大的水柱，一群人被抛到空中。接着又是一声爆炸，舰身突然向左倾斜。巨大的炮击声不断从左侧黑暗中传来，哥丁舰长命令：“左舷炮战。快！快！”可是当主炮正向左旋转时，日舰射击的炮弹已呼啸而至，瞬间就有24发炮弹打在“堪培拉”号上。当“堪培拉”顽强地回击两条鱼雷和几发炮弹后，主机就不转了，大火蔓延到整个甲板上，甲板上到处都是倒毙的尸体，舰长也被击毙，“堪培拉”号于9日晨8时沉入了大海。
跟随在“堪培拉”号后面的“芝加哥”号的运气也好不到哪里，舰首被鱼雷击中，爆炸掀起的水柱使前甲板涌满了海水。同时，该舰前部又被日军巡洋舰发射的一发炮弹击中，死伤惨重。“芝加哥”号只好脱离编队，撤出了战斗。
三川舰队此时又接到侦察机的报告，得知北方有敌舰警戒。于是，便向左转换方向，杀向北区巡逻舰队。
黑暗中，日舰队因故障在变换航向时分成两队，结果无意中形成了对美舰队的两面夹攻之势。“鸟海”号接近美舰后立即打开探照灯捕捉目标，并开始发射鱼雷、展开炮战。刹那间，海面上曳光弹弹道穿梭往来，在茫茫的夜空中织出了一道道光怪陆离的图案。
最初，美舰还以为是友军舰队，遂打开识别信号灯。这正好给日舰指明了目标，使日舰队的奇袭再度成功。在1小时的炮战中，击沉重巡洋舰“文森斯”号和“昆西”号，“阿斯托里亚”号受重伤后也于9日中午沉没。
面对美南区巡逻队早已溃不成军、北区巡逻队几乎全军覆灭的有利形势，三川若乘胜进击，很可能全歼瓜岛附近海域的美军运输舰船。然而，就在这个节骨眼上，美航空母舰的阴影又笼罩了三川的心头，心虚的三川突然下令舰队返航，撤出战斗。
这次海战，日军取得了压倒性的胜利，共击沉美巡洋舰4艘，重创美巡洋舰1艘、驱逐舰2艘，击毙、击伤美军1700余人。而日舰除“加古”号在返航时被美潜艇击沉以外，无一重伤，日军死亡仅58人，伤53人，可谓大获全胜。
由于三川舰队没能及时扩大战果，放弃了乘胜摧毁美运输船队的大好机会，使山本五十六大为不满。他本来就为中途岛的失败窝一肚子火，三川舰队无疑是火上加油。所以，在得知美航空母舰特混编队出现在所罗门海域时，赌博的天性使他认为所罗门海域或许正是他挽回损失的最好场所。他决心孤注一掷，拿出其全部家当与美国太平洋舰队拼死一搏，争取全歼美太平洋舰队，雪洗中途岛的耻辱。
为实现这一目的，山本下令联合舰队主力向瓜岛北方海域集中。8月11日，近藤中将指挥的第2舰队驶离本土。8月16日，南云中将指挥的第3舰队出港，并令驻守在提安尼岛的第11航空舰队司令部移往拉包尔。8月17日，山本亲率“大和”号，由丰后水道南下出击。
这一次日本联合舰队是倾巢而出：瓜岛支援舰队由海军中将近藤指挥，该编队由第2舰队和第3舰队组成，实力雄厚，拥有航空母舰“翔鹤”号、“瑞鹤”号、“瑞凤”号、“飞鹰”号、“隼鹰”号、“龙骧”号6艘，以及若干艘战列舰、巡洋舰、驱逐舰，大小舰船共40余艘；东南海区部队由海军中将竟原二四三指挥，其中包括田中少将指挥的瓜岛增援运输船队、三川中将的掩护舰队和第航空舰队100多架岸基机；远征舰队由小松中将指挥，主要兵力是9艘潜艇。
尽管日本在瓜岛集结了庞大的兵力，但是日本内部陆海军的战略并不统一。山本的意图虽然想和美国在此海域决战，但更多的是想报中途岛之仇，他根本没有认真考虑美军已在瓜岛地区投入的反攻力量；而日本陆军则更荒唐，以为美军是一支毫无战斗力的部队，根本未想到美军会利用瓜岛作为其反攻的起跳板，所以只想草草了事地应付一下；驻守拉包尔的日本陆军第17军军长百武晴吉中将认为，在瓜岛登陆的美军不过2000人，而自己只要派出1000人就足以对付这些毫无战斗力可言的美军了。他做梦也没有想到，登陆瓜岛的美军是一支装备了各式重武器、共拥有1.8万人的大部队。所以，他将主力继续用于莫尔兹比港作战，只抽调6000人用于瓜岛。
8月16日，百武晴吉派一木清直大佐率先遣队1000余人分乘6艘驱逐舰从特鲁克海军基地出发。一木清直是一个恶贯满盈的战犯，早在1937年时，他就在直接挑起“七七事变”的日军牟田口联队中充任第3大队大队长。在卢沟桥，他曾亲率部队向宛平县城发起首次进攻，是屠杀中国人民的刽子手。太平洋战争爆发后，一木被日军统帅部任命为进攻中途岛的登陆部队指挥官。无奈中途岛海战中日军受挫，没有给他立功的机会。这次瓜岛告急，他又被派上了用场。
8月18日夜，一木率队在亨德森机场以东约30公里处顺利登上瓜岛。骄横自负的一木认为美军不堪一击，不等后续部队到达，就留下125人守着滩头，率领900余人向机场扑去。
由于美军的兵力集中在机场，所以日军一路上并没有遇到任何阻拦。一本满怀信心，向拉包尔的第17军军部报告：“根本没有敌人，就像在无人区行军。”
8月19日，美军的一个潜伏侦察哨发现了日军。不幸的是，这名叫沃查的上士随即被日军捕获，遭到了严刑拷打，但他毫不屈服，什么也没说。晚上乘日军不备他咬断了绳子，带着满身的伤痕逃回美军阵地报告。
8月20日，日军的一支40人的侦察小队与美军的一支巡逻队遭遇，美军打死了31名日军，还缴获了一张已经标注好的地图。根据这一地图，范德格里夫特发现日军已经了解到美军防线上的薄弱环节。于是，他立即进行了调整，做好了充分准备，在日军可能的进攻地点架设了带刺的铁丝网，布置了机枪火力点。
8月21日凌晨1时30分，一木支队的第一批500名士兵向守卫在特纳鲁河口的美军发起了猛烈的攻击。在迫击炮、机枪和自动枪声以及日军刺耳的狂叫声中，美军依托防御工事进行了坚决抗击。潮水一般涌来的日军士兵被美军密集的火力打得人仰马翻，日军在美军阵地前留下一大堆尸体之后败退下去。不久，第二攻击波又冲了上来，仍然没有一个士兵能冲到美军阵地的铁丝网前，留下一堆尸体后又再次败下阵去。
看到倒在阵地前的日本伤兵呼天喊地的悲惨景象，美军本着人道主义精神派出了医护人员前往救助。想不到日军伤兵竟拉响手榴弹，与医护人员同归于尽。范德格里夫特闻讯勃然大怒，下令对投降者不予生命保障，并出动轻型坦克去彻底消灭日军残部。5辆轻型坦克向日军盘踞的丛林冲去，用37毫米大炮和机枪逐一消灭残余日军，坦克从日军死尸和伤兵身上碾过，履带上沾满血肉，像绞肉机一样。
身负重伤的一木在坦克开来之前，在海滩上烧毁了军旗，然后剖腹自杀。其残部仅剩约数十人退往丛林。
登陆瓜岛的日军被全歼的消息传到拉包尔，刚刚赶到的联合舰队大吃一惊。经过陆海军双方紧急协商，决定再派1500名援兵登陆瓜岛，力争8月底以前把美军赶入大海。联合舰队则在海上实施援助，伺机与美航空母舰特混舰队进行决战。
日本舰队倾巢而出，拥有战列舰“陆奥”号、“比睿”号、“雾岛”号以及若干艘巡洋舰和驱逐舰、大小舰船共40余艘，护送载运一木支队、川口支队的4艘运输船，另有1000多架飞机，还有9艘潜水舰。
8月21日，朝晖煦丽，舰队劈开黎明的海面，驶离特鲁克军港。
8月23日，庞大的舰队集结在所罗门群岛东北200海里的洋面上。山本将其兵力分成5个战术群：南云中将指挥的航空母舰主力群；以战列舰“比睿”号、“雾岛”号为核心的前卫群；以“龙骧”号轻型航空母舰作诱饵的牵制群；近藤中将指挥由“千岁”号水上母舰和15艘战舰组成的先遣队；9艘潜艇组成的侦察群，以及在后方跟进的瓜岛增援群。山本的意图是以身轻力薄的老式航空母舰“龙骧”号为“诱饵”，吸引所有的美舰载机，一旦上当的美机油尽返航时，迅速出动南云航空母舰上的全部飞机，一举击沉美航空母舰。然后再乘胜挥师向瓜岛挺进，彻底消灭美海军陆战队，攻占瓜岛机场。
山本的一举一动都没有逃出美军侦察机和澳大利亚海岸观察哨的眼睛。早在8月20日，美侦察机便已发回报告：“日军已在特鲁克地区集结了一支庞大的舰队……”根据这一情况，美南太平洋战区司令戈姆利海军中将命令弗莱彻率领的舰队重新编成61特混编队，下辖由弗莱彻亲自指挥的以航空母舰“萨拉托加”号为主，外加巡洋舰“明尼阿波利斯”号、“新奥尔良”号和5艘驱逐舰组成的第11特混编队；由金凯德少将指挥的由航空母舰“企业”号、巡洋舰“波特兰”号、“阿特兰塔”号和6艘驱逐舰组成的第16特混编队；由海军少将诺伊斯指挥的以航空母舰“大黄蜂”号为核心的第18特混编队。此外，美海军作战部长金上将觉察到一场恶战即将爆发，命令刚刚完工下水的“华盛顿号”、“南达科他”号两艘战列舰连同“朱诺”号防空巡洋舰和护航驱逐舰，从大西洋取道巴拿马运河开入太平洋。
本来，一支小小的美国海军陆战队对遥远的南太平洋海岛上的一座丛林机场进行突然袭击，是一个无足轻重的军事行动，但现在却发展成为一场决定太平洋战争前途的宏大海战了。
8月23日，由田中少将率领的瓜岛增援群由特鲁克起航南下。同时，在所罗门群岛警戒的潜艇在马莱塔岛东南海域发现美特混舰队。南云中将的主力群遂以战斗序列急速南下，企图寻机歼灭美国舰队。
8月24日上午，大雾笼罩着海面，日舰队在雾气中时隐时现。9时，日舰队的阵位是：田中的增援群位于瓜岛以北250海里处；南云指挥的“翔鹤”号、“瑞鹤”号航空母舰在田中东面40海里的方位；以“龙骧”号为主的牵制群在南云部队的右前方。
9时5分，一架美军水上飞机发现了山本精心设计的“诱饵”——“龙骧”号轻型航空母舰。这是日本在1923年建造下水的最早的一艘航空母舰，排水量仅8000吨。美侦察机发现目标后立即发回报告，但弗莱彻不相信。昨天3批美机都未发现日舰队，难道今天它就会从海底冒出来吗？直到下午1时，美舰雷达发现了由“龙骧”号起飞的轰炸机前去轰炸瓜岛亨德森机场，他才下令“萨拉托加”号航空母舰上的30架轰炸机和8架鱼雷机前往攻击“龙骧”号。
由于此时日本的军舰尚未装备雷达，直到38架美机飞临“龙骧”号上空，“龙骧”号才发现美机来袭。舰长一声令下，“龙骧”号转向逆风行进，准备让自己的飞机升空，但此时也正是航空母舰最容易受到攻击的时候，美机抓往这一有利时机从高空俯冲而下，霎时就有4颗炸弹在“龙骧”号的甲板上爆炸。与此同时，8架鱼雷机也迅速从左右两侧同时进入攻击位置，施放了鱼雷，躲避不及的“龙骧”号又中了一条鱼雷。当晚8时，“龙骧”号沉入大海。
当“龙骧”号作为山本计划中的牺牲品受到美机如狼似虎般的攻击时，南云忍不住心中暗暗高兴。他认为敌机已被引开，向美航空母舰实施主要突击的时机已经到来。恰在这时，“筑摩”号巡洋舰派出的侦察机又发回了发现美舰编队的报告，南云当即下定决心，倾其全力进行攻击。中午1时，他首先从“翔鹤”号派出27架轰炸机和10架战斗机。1小时后，又从“瑞鹤”号派出了27架轰炸机和9架战斗机。
16时2分，美“企业”号航母上的雷达发现了一群空中目标，这正是南云派出的前来攻击美舰的日机。弗莱彻急忙下令甲板上待命的飞机升空进行拦截，使在空中警戒的战斗机增加到53架。同时，“企业”号上仅存的11架轰炸机和7架鱼雷机也与“萨拉托加”号上的5架鱼雷机和2架轰炸机合兵一处，前往攻击日舰。至此，弗莱彻已把他的全部家底亮了出来。
日军在瓜岛设的一个军火补给站。双方机群在距离“企业”号25海里处的浓密云层中摆开阵势，周围几海里的天空中充满了空战时那种特有的尖厉刺耳的喧嚣声。不久，攻击“龙骧”号后返航的俯冲轰炸机和鱼雷机也赶来投入了战斗。
由于美军舰炮的拦阻射击相当厉害，加上日本飞行员的素质比突袭珍珠港时下降了许多，所以鱼雷机在进入攻击位置之前均被击毁，只有少数几架轰炸机得以突破防线，进行攻击。虽然数量不多，但日机单机鱼贯而入，每隔7秒钟就有1架不顾死活地进行俯冲轰炸。“企业”号舰长戴维斯上校拼命用大舵角急转，躲避天空飘下的炸弹，但还是难以躲过被击中的命运。
16时41分，美航空母舰“企业”号被一颗炸弹击中，35人当场死亡并引起大火；一分钟后，装有瞬发雷管的第二颗炸弹命中舰尾，橙色火花四溅，38人顿时血肉横飞；第三颗炸弹炸掉了起飞信号台，39人丧生。
为了避免与擅长夜战的日军进行夜战，弗莱彻少将急忙率舰队南撤，海面上只剩下“企业”号无依无靠，成了等待攻击的目标。就在这时，“企业”号的雷达又发现了一批日本飞机。这是从“瑞鹤”号上起飞的第二攻击波。
然而，令人惊叹的是，本来可以为南云赢得胜利、为日本国在中途岛的失败报仇雪恨的这批飞机，却犯了过早改变航向的错误。它们从“企业”号以西约50海里的地方溜了过去，然后放弃追踪目标一无所获地返航回撤。
日机离去后，“企业”号进行了紧急抢修，仅用1小时就扑灭了大火，舰身恢复平衡，航速达到24节，能够接收飞机着舰。
此次海战，日美双方出动的主要兵力对比为：航母3：2，水上飞机母舰1：1，战列舰3：1，巡洋舰16：4，驱逐舰30：11，日军几乎比美军多一半。然而，日军被击沉航母、巡洋舰、驱逐舰各一艘，被击伤水上飞机母舰、驱逐舰各一艘，损失飞机90架。美军仅一艘航母被击伤，损失飞机17架。日军不仅没有实现歼灭美军航母编队的企图，而且向瓜岛增援的目的也没有达到。可以说日军在这次海战中是彻底失利的。