1941年7月1日，江苏省的吴县、昆山、太仓、常熟四县开始“清乡”，伪清乡委员会成立驻苏办事处，李士群以清乡委员会秘书长名义兼任处长。后来汪伪政权在江苏沦陷区，分四个阶段“清乡”（吴县、昆山、太仓、常熟、无锡、江阴、武进七县为第一阶段，太湖东南一带为第二阶段，镇江、丹阳、扬州为第三阶段，苏北南通、如皋、海门、启东为第四阶段），李士群是实际的主持者。
1942年1月1日伪江苏省政府改组，原主席高冠吾调往安徽，李士群继任省主席（1943年改称省长），同时，清乡机构结束，由伪省政府接管，号称“清乡省政一体化”。此时李士群一身掌握省政、清乡和汪伪统治区特工大权，又兼调查统计部部长和警政部长，锋芒毕露，气概不可一世。
1943年9月7日，李士群从上海乘早车回苏州，伪省府各厅处局长照例到站迎接，当时李的精神萎顿，沉默无言，出站后即乘保险汽车驶回护龙街822号住所。当天下午传来消息，说省长身体不适，大家认为或系路途辛苦所致，不足为奇。第二天，又传出消息说，他身体很不好，家属焦急，已向上海聘请名医来苏治疗。当天上海来了几位医师，都诊断不出什么病症，注射了许多针药，仍无疗效。其症像是周身大量出汗，干毛巾都来不及更替使用，并不时腹泻。
第二天早晨，李士群病危消息传至日本驻苏州部队，即由小林师团派了三位高级军医前来诊断，很快便断定说：“李省长是中毒，瞳孔已经放大，关节失灵，已无法挽救。”又说：“在我们本国，这种中毒的人也时有发现。凡是已发现中毒现象的人，首先要化验血液，要经过24小时的细菌培养，才能得出中毒的结论。但等到结论出来，病人都已无法救治，所以这样中毒的人是百死无一救的。”延至第三天下午，李气绝毙命，时年39岁。
李士群死后，伪省政府成立治丧委员会，料理身后事宜，并急电汪精卫报丧。第四天，南京派伪行政院秘书长陈春圃来苏，代表汪精卫致祭，并参加入殓仪式。
过了几天，日本宪兵队忽然要根究李士群中毒消息的来源，并向李公馆办事人员和叶吉卿气势汹汹地追根问底，威胁叶吉卿说：“不可再说李先生是中毒，该说是病死的。”从此大家再也不敢提起“中毒”两字。据说先前日本驻苏部队和宪兵队并不知道其中的底细，俟后接到上级指示，搞清楚内幕，才有彻查中毒消息之举，否则小林师团派去的高级军医也决不会说李的病源是中毒了。
在停灵期间，不知是谁发起，通知伪调查统计部所属高级人员到李公馆集会，到会的有伪调统部次长后升部长的杨杰、次长夏仲明，上海政治保卫局局长万里浪，以及马啸天、叶耀先、胡均鹤、晋辉、唐克明等数十人。
接任伪江苏省长的是陈群。同一时期，伪淮海省省长郝鹏去职，由郝鹏举继任。当时社会上盛传着一副对联：上联是“陈群、李士群，去了一群，又来一群”；下联是“郝鹏，郝鹏举，你干此举，我干那举”。这副对联，对卖国求荣、残害人民的民族败类，表达了高度的愤懑和蔑视。