康熙皇帝在除掉鳌拜以后，就开始考虑一件大事：削平“三藩”。“藩”指的是封建王朝的属地。康熙皇帝所要消灭的“三藩”，指的是当时驻守在云南、贵州的平西王吴三桂、驻守在福建的靖南王耿精忠和驻守在广东的平南王尚可喜。这三个藩王原来都是镇守辽东的边将，后来又投降了清朝，充当了引路人，带领清兵开进了中原地区。康熙皇帝就封他们为藩王，给予他们优厚的待遇。
吴三桂在镇守云贵地区之后，招兵买马，拥有了10万众兵，他就在西南割据称雄，做起土皇帝。他任命官吏与将领，不许朝廷干涉，朝廷任命的云贵两省总督、巡抚，都要受他节制。他还利用西南丰富的矿产制造兵器，还囤积了大量火药，制造火枪火炮。又凿井煮盐，用盐与邻省交换粮食布匹等军需用品。耿精忠则利用沿海的有利地形，与海外私通贸易，大量走私，捞取大批金钱。尚可喜在广东征收大量租税，而且他性情残暴，经常杀人取乐，毫无人性。
康熙帝不允许皇权旁落，更不允许国家分裂。吴三桂、耿精忠、尚可喜的胡作非为，康熙皇帝早有耳闻，而且他将处理“三藩”的问题时时刻刻铭记在心上。
康熙十二年（公元1673年），尚可喜自觉年老力衰，请求皇帝让他回到辽东养老，把王位传给他的儿子尚之信，继续留镇广东，平南王府予以撤消。吴三桂听到这个消息后，立刻找来谋士商量，他也写了奏折给皇帝，请求撤藩。耿精忠见吴三桂也写了奏折，他也连忙上了奏折，请求撤藩。
康熙帝在收到吴三桂、耿精忠的奏折后，立即交给郡臣商议，并且表示他打算将三个藩一块儿撤消。不料，众大臣之中，除了明珠、莫洛、米思翰等少数大臣同意撤藩，大多数大臣都不同意，他们害怕三藩联合起来对抗朝廷；刚满20岁的康熙皇帝，在明珠等大臣的支持下，他认为自己的削藩主张是正确的，就下诏批准了吴三桂、耿精忠请求撤藩的奏疏，叫他们各自返回家乡养老，并在走以前把地方行政移交给当地的总督、巡抚。
吴三桂怎么也没想到康熙真会同意他的请求。他与耿精忠联合起来，玩弄两面手法：一方面装出毕恭毕敬的态度准备撤藩，另一方面迅速调兵遣将准备反叛。吴三桂想出一条妙计：他找来一个30来岁的姓朱的青年，在他的两腿上各刺了一条龙，假称是崇祯皇帝的后代，想复兴明室。吴三桂借了崇祯皇帝的名义，起兵反叛清朝。
公元1673年11月，吴三桂终于打出“反清复明”的旗号。他自称“天下都招讨兵马大元帅”，分兵两路进攻湖南和川陕。第二年3月耿精忠在福建起兵响应，向浙江、江西发动进攻。公元1676年2月，尚之信也在广东起兵响应，向广西进攻，至此，三藩勾结反清，叛乱范围扩展到云南、贵州、福建、广东、湖南、四川、陕西、甘肃、浙江、江西、贵州等11个省。
三藩叛乱，江南失守的消息传到北京，朝廷上一片混乱。那些不主张削藩的大臣们又叫嚷起来，他们主张与三藩求和。可是主张削藩的明珠、莫洛、米思翰等怎么也不肯退让，他们主张平定三藩的叛乱。康熙皇帝坚定了他的削藩决心，决定派八旗军全力讨伐吴三桂，坚决镇压叛军。
对耿精忠、尚之信，康熙皇帝则软硬兼施。他一方面派他们住在北京的兄弟前往福建和广东进行劝说，一再表示对他们以前的行为不再追究；另一方面，又派八旗军去攻打他们，把他们逼得投降了。这软硬兼施的办法果然见效，不久，耿精忠和尚之信就投降了。三藩中平定两藩，只剩下了西南的吴三桂了。
耿精忠和尚之信被降服，给吴三桂以很大打击。但他仍不死心，在攻入湖南以后，叛军的气焰十分嚣张，八旗军多次未能攻下被叛军占领的岳州、长沙等地。康熙帝下令继续加强正面进攻，同时派兵绕道湖南南部深入广西，袭击叛军后方。八旗军越战越勇，叛军内部却发生了动摇分化。吴三桂手下的大将林兴珠、韩大任投降了清军。
即将覆灭的吴三桂，已经74岁了，可是他仍念念不忘他的皇帝梦。终于在康熙十七年（公元1678年）公然在衡州自称“大周皇帝”，改元昭武，并大封伪官伪将，企图用这种办法给他的部将们打气。可是，这一切都不顶用，叛军终于抵抗不住清军的强大攻势，节节败退。一天，吴三桂听到前线战败的消息，心中一急，突然中风昏厥。从此吃不下饭，喝不下水。8月17日，他一命呜呼了，结束了他丑恶的一生。
吴三桂死后，他的部将马宝、胡国柱草草安葬了他的尸体，就赶忙派人前往云南接吴三桂的孙子、13岁的吴世璠（音fán）前来奔丧。吴世璠到了衡阳以后，继承了皇位，改元洪化。然后带着他祖父的棺材匆匆忙忙地逃离湖南，退回到云南昆明。吴世璠逃回了云南昆明，仍不死心，仍然同清王朝对抗。康熙二十年（公元1681年）11月，康熙皇帝派去了大将贝子章和都统赖塔，他们二人带着勇敢、顽强的清军攻破了昆明，吴世璠畏罪自杀。这样历时8年之久的三藩之乱终于完全结束了。
康熙二十一年（公元1682年），章泰和赖塔从云南凯旋而归，康熙皇帝高兴得亲自到芦沟桥来迎接，君臣见面，亲亲热热地举行了抱见礼，这对两位立了赫赫战功的将军给予了很大的安慰。由于康熙皇帝维护国家统一的决心很大，而且他的处事非常果断，因此他避免了一场使全国再度陷入混乱和分裂的战争。
康熙皇帝敢于坚持正确的意见，不听信谗言，而且善于用兵，终于打败了貌似强大的吴三桂、耿精忠和尚可喜，保证了护祖国的统一和稳固，对于经济的发展和人民的生活安定做出了很大的贡献。