史可法，字宪之，号道邻，河南祥符人。世居直隶大兴。祖父曾作过知州，政迹尚佳。后家道中落。史可法20岁应童子试前，住在一个野寺中。恰巧学使左光斗在京畿地区检查学政，也到这野寺来避风雪。见一青年伏在书案上睡着了，左光斗不忍心打扰他，只是拿了桌上刚写完的文章来看，竟是一篇难得的好文章。左光斗把文章放回原地，记下了文章上的属名，还为他披上自己的貂皮大衣。考试的时候，左光斗就拔取他为全县第一名。还把他接到自己的宅邸来，同子侄们一起读书，还常勉励他要努力学习，将来做国家有用之材，课余两人常讨论时事，辩论古今，就像亲父子一样。史可法家有老母，无人奉养，左光斗就派人按月送给老人衣食，为史可法解决了后顾之忧。
不久，左光斗受到魏忠贤的陷害，被捕入狱。史可法想尽办法终于得以在狱中见左一面。他在狱卒的指引下，找到了左光斗，见他倚着墙席地而坐，面额焦烂几乎不能辨认，左腿膝盖以下筋骨都断了，骨头茬子露出外面。史可法悲痛万分，抱着左光斗的腿哭了起来。左光斗听出是他的声音，但眼睛无法睁开。左光斗用手指努力拨开眼皮，怒目注视着他说：“你到这种地方来做什么！国家乱成了这样，你还在这儿哭哭啼啼，天下大事谁来撑着啊！你若还不快走，被奸党抓住了也是一死，还不如我打死你算了。”说着，就摸索地上的刑具，做出要打史可法的样子。史可法只好忍痛退了出去。这件事给史可法很深的印象，恩师至死仍以大局为重，以国家大事相嘱托，自己怎能有半点懈怠呢！于是发奋苦读，终于在27岁时中了进士，被授西安府推官。30岁又升迁为户部主事。后来因镇压农民起义有功，提升为南京兵部尚书。
1644年3月，李自成农民军攻入北京城，推翻了明王朝的统治。崇祯皇帝在北京煤山自尽的消息在同年4月份才传到南京。明朝把南京叫作陪都，设有六部衙门。听说这一消息后，各部开始商量选择皇帝。以兵部侍郎吕大部和原来的礼部侍郎钱谦益等人为首的陪都文官，认为：福王按伦序是神宗亲孙，当立，但此人不学无术、听信谗言，不如立穆宗之孙潞王以免除后患。于是他们致信南京兵部尚书史可法陈述意见，希望得到声援。而以凤阳总督马士英为首武人集团，则想借福王之力达到他们专权朝政独揽大权的目的，于是也写信给史可法。
史可法当然也知道福王的劣迹，但他觉得国难当头，还需要借重武人的力量来完成光复明朝的大计，所以未明确表态，只是派人去迎接福王来南京祭祀祖庙。马士英正好借送福王到南京祭祖之机，联合了内侍翰赞周和将官高杰、刘泽清，共用密谋拥立福王登基。在蛮横的武人面前，东林党内的文官们只好听从马士英的命令，很快福王登上了南明皇帝的宝座，年号为弘光。
从此，南明朝廷的大权落在了马士英手里。马士英指使高杰、刘泽清联合上了一道奏折，请求皇帝派史可法去扬州督师。
在南明政局动荡的形势下，史可法为了抗清大局，忍辱赴扬州任职去了。
身为兵部尚书的史可法，由于受到阮大铖、马士英等人的排挤，未能入阁办事，只在扬州督师，为了抗清大局，史可法毫无怨言，一心扑在攻守上。他以“恢复神京（北京）”为宗旨，被人们比作是南宋的李纲。
为了抗清，史可法“行不张伞盖，食不晋二味，睡不宽衣带”，夏天不用扇，冬日不穿裘，全身心地投注在抗清运动中。他在江北四镇分别派重兵把守，谁知手下这四员大将都非常刁悍倔强，互相不服，经常发生内讧。一有摩擦发生，史可法必得亲自前去调停。泗水镇将高杰原是李自成的部下，他率先争抢扬州的地盘，毫无纪律性的士兵们在高杰的纵容下，在扬州城外大肆抢掠一番，激起了扬州百姓极大的愤懑。百姓坚守城池，高杰的部队攻了几个月也未得进城。
史可法得知了此事，怒不可遏，恨不得立刻带人去消灭高杰这支土匪部队。三思以后，他又将拔出来的宝剑插了回去。有着极其丰富的治军经验的他，深知此事稍微处理不妥，就会致使高杰叛变投敌。此时，只能对他动之以情，晓之以理，给他讲明抗清的大义。于是，史可法脱去甲胄，换上官服，向扬州进发。
高杰得知史可法前来，非常害怕，以为史可法兴师问罪来了。史可法并没有责怪高杰，而是诚恳地劝诫他不要与百姓为敌，要严肃军纪。高杰及其部下被史可法的诚意所感动，撤走部队，移师瓜州。扬州城安定了，史可法随即进扬州，设了督师府。
南明朝廷内，马士英之流的奸臣整日引诱弘光帝吃喝玩乐，无所事事。同时，他又怕史可法立功，就经常扣发或延发军资军饷，士兵们在前线忍饥受寒。史可法心情非常悲怆。
不久，徐州告急。史可法命高杰率兵前去救援，谁知，河南总兵许定国已暗中投降了清兵，这次他与高杰一起前去徐州，就暗中将高杰和他的卫兵灌醉，半夜里，将高杰和他的卫队全部杀光。清兵轻而易举突破了南明的徐州防线，进一步逼向江南。
高杰的丧报传到史可法的手中，他大叫一声：“中原已不可为了！”叫完就捶胸顿足，泪如雨下。高杰虽有很多缺点，但他英勇善战，他的死是史可法抗清的一大损失。
顺治二年（公元1645年）4月，多铎率清兵大举进犯淮北，淮安很快就被攻陷，清兵进逼扬州，形势非常危急。此时，史可法正准备亲自驻守扬州城最易攻破的西门，南明内部却发生了内讧。驻守武昌的大将左良玉因不满马士英专权，起兵叛乱，直逼南京。马士英急忙让弘光帝召回江北四镇总兵和史可法，让他们撤回江南，救援南京。史可法只好率兵渡江，刚到南岸，就传来左良玉兵败的消息，史可法又急忙挥师北渡，他日夜兼程地赶回扬州，清军在许定国的引导下，于5月10日兵临扬州城下。
史可法急忙召防河诸镇将领入城守卫，只有刘肇基领4000兵赶到。清兵派泗州降将李遇春劝降，史可法命人将他射跑。清军还不死心，又先后写了5次劝降信，史可法看都不看就付之一炬。5月20日，多铎率军猛攻，扬州城西北角被清军攻破，史可法悲痛欲绝。大家簇拥着他，试图从小东门突围出去，不幸碰到清军迎面而来，史可法见状大叫：“我就是史可法！”
清军将史可法押解到多铎面前，多铎劝他投降，他厉声说：“我，头可断，身不可屈！”多铎又劝道：“君不见洪承畴乎？降则富贵。”可法轻蔑地说：“我岂能仿效他的行为！我的决心早已下定：城亡我亡！”清将又劝降了3天，他依然毫不屈服。
顺治二年（公元1645年）5月23日，史可法，这位坚贞不屈的抗清英雄被敌人杀害了。由于天气暴热，死尸太多，当家人来收敛时，已辨认不出他的遗体，只好将他生前的袍笏，埋葬在扬州的梅花岭上。
扬州失守后几天，清军攻破南京。南明政权的官员投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政权被消灭了。
清兵继续南下，还颁布了一道剃发令，强迫百姓在十天之内，改依清人的习惯，一律剃掉前半部头发，留下一条辫子，违抗命令的处死，实行“留头不留发，留发不留头。”这一来，更加激起了江南百姓的反抗情绪。江阴军民在典史（县衙里一种小官）阎应元的率领下，顶住20多万清兵的重重包围，坚守了80多天。城里男女老少，没有一个投降。清军死伤惨重。嘉定军民坚持抗清三个月，被清军屠城三次，牺牲两万多人。历史上把这次惨案称作“嘉定三屠”。