“学习目标”
1、知道氨基糖苷类抗生素的常用药物名称及各自特点；2、会根据药物特点与疾病状况正确选择和使用链霉素、庆大霉素、大观霉素、妥布霉素、卡那霉素和阿米卡星；3、能够根据病人用药后出现的症状判断是否发生中毒，并给予相应的正确处理。
“相关知识链接”
1943年，赛尔曼·阿伯拉汉·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，1888-1973，美国生物化学家）偶然得到一种链霉菌族的霉菌，从中分离出一种有效抵抗革兰阴性细菌的抗菌素——链霉素（Streptomycin）。并于1945年5月12日在人类身上第一次进行了成功地应用。因此，1952年赛尔曼·阿伯拉汉·瓦克斯曼以发现链霉素的卓越贡献获诺贝尔生理学医学奖。
“摘要”
氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有阿米卡星等半合成氨基糖苷类。目前，在临床上被广泛应用的有庆大霉素、链霉素、妥布霉素、阿司米星和大观霉素。其余的因毒性大或产生耐药性已被其它的抗菌药物所取代。
第一节 氨基糖苷类抗生素的分类与共性
氨基糖苷类抗生素的分类根据来源，氨基糖苷类抗生素主要分为三类。第一类来自链霉菌，它们是：链霉素、大观霉素、妥布霉素、卡那霉素和新霉素；第二类来自小单孢菌，它们是：庆大霉素、阿司米星、小诺霉素、西索米星；第三类属于半合成：阿米卡星和莱替米星。
氨基糖苷类抗生素的共性
“抗菌作用”
对需氧的多种革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌、变形杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、志贺菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌和枸橼酸杆菌等具有强大抗菌作用。此外，庆大霉素对链球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌有较强作用；妥布霉素对绿脓杆菌有相当强的抗菌作用，是庆大霉素的3-5倍；链霉素对鼠疫杆菌的抗菌作用比其它药物均强，对结核杆菌比较敏感，是二线抗结核病药。大观霉素仅对淋病奈氏菌有高度抗菌活性，对其它细菌无效。
氨基糖苷类抗生素通过抑制微生物蛋白质合成的启动，并干扰rRAN的翻译与校对过程，产生快速杀菌作用，对静止期细菌杀菌作用较强。其杀菌作用具有如下特点：1、杀菌作用呈浓度依赖性。即浓度愈高，杀菌作用愈快。2、仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性强于其它抗菌药。3、具有明显的PAE。4、具有初次接触效应（first exposure effect）。5、在碱性环境中抗菌活性增强。
“耐药性”
病原菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性的主要原因是产生灭活酶，这些酶有乙酰转移酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶。这些酶的产生使氨基糖苷类抗生素的化学结构发生改变而失去活性。不同类型的灭活酶可灭活不同的氨基糖苷类抗生素，但也有一种灭活酶可灭活多种氨基糖苷类抗生素，因而导致氨基糖苷类抗生素之间出现部分交叉耐药性或完全交叉耐药性。其次是病原菌在生存和发展中改变了膜通透性，降低了细胞外膜对氨基糖苷类抗生素的通透率，减少了氨基糖苷类抗生素与细菌30S亚基的结合，因而导致敏感性下降。再次是修饰氨基糖苷类抗生素结合的靶蛋白，导致药物与细菌的亲活力降低而耐药。链霉素是典型代表。
“不良反应与用药观察”
1、耳毒性氨基糖苷类抗生素对前庭神经和耳蜗神经有化学性变性损害作用，但程度不一，反应各异。链霉素和庆大霉素对前庭神经功能损害多见，临床表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调，卡那霉素和阿米卡星对耳蜗神经损害多见，临床表现为耳鸣和听力减退，严重者可产生耳聋。妥布霉素和莱替米星的耳毒性相对较低。为避免和减少耳毒性，使用时要注意剂量和用药时间长度，注意观察病人的早期症状眩晕、耳鸣和听力减退。并指导病人有相应情况出现要及时报告。在用药配伍中，应避免与有耳毒性的药物合用，如呋塞米、布美他尼等。老年人、婴幼儿、哺乳期妇女和肾功能减退者慎用，孕妇禁用。
2、肾毒性氨基糖苷类抗生素对肾损害作用的临床表现是：蛋白尿、管型尿、血尿和肾小球滤过减少，严重者可产生氮质血症和肾功能减退，而肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾损害和耳毒性。产生的主要机制是氨基糖苷类抗生素通过细胞膜的吞饮作用使药物聚集在肾皮质和髓质部，导致近曲小管上皮细胞内溶酶体破裂，引起肾小管肿胀，严重者导致局部组织急性坏死。原因是与药物的用量、疗程、配伍以及病人的肾功能状态相关。因此，在使用中要注意用量不宜过大，疗程不宜太长，不与对肾脏有毒性的药物配伍。并注意定期检查尿常规。根据研究和实际应用，氨基糖苷类常用的抗生素在常用剂量下对肾毒性的大小顺序是：庆大霉素、阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。
3、变态反应可引起皮疹、发热、血管神经性水肿和接触性皮炎，也可导致过敏性休克。其中，链霉素过敏性休克发生率仅次于青霉素，而且死亡率高，应特别注意。
4、神经肌肉麻痹氨基糖苷类抗生素通过络合钙离子的作用，阻断神经肌肉接头，引起四肢无力、呼吸困难甚至呼吸衰竭。因此，在应用过程中，不宜静脉给药，一旦发生，要立即使用葡萄糖酸钙进行抢救。注意观察病人的呼吸状况。
第二节 氨基糖苷类抗生素常用药物
链霉素（streptomycin）
“作用与临床应用”
链霉素是世界上第一个也是最早使用的氨基糖苷类抗生素，因为长期使用，导致耐药菌株增加，形成耐药的速度加快，故对有些细菌作用不强，再加喹诺酮类和头孢菌素类的出现和使用，因此，使用链霉素的机会和范围比较小。临床主要用于治疗鼠疫（与四环素合用）和兔热病，这是首选。第二用于治疗结核病（二线）。第三用于治疗布鲁杆菌病（与四环素或氯霉素合用，效果比较好）。第四与青霉素合用用于治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌感染的心内膜炎。
“不良反应与用药观察”
耳毒性，对前庭神经功能损害多见。链霉素过敏性休克发生率仅次于青霉素，而且抢救困难。导致死亡的主要原因是呼吸麻痹。因此，在使用中注意观察病人的行为和呼吸并确定科学的用量及时间长度。
“注意事项”
不能静脉给药，孕妇禁用。
“制剂与用法”
硫酸链霉素注射剂0.75g；1g；2g；0.75g-1g/天；肌肉注射。
“师生互动”
1、课件展示：孕妇图片。问题：她是否可以使用硫酸链霉素注射剂？为什么？
2、处方练习与讨论。
大观霉素（Spectinomycin）
“作用与临床应用”
本品为链霉菌（Streptomyces spectabilis）所产生的一种由中性糖和氨基环醇以苷键结合而成的抗生素，是一新型特效专治淋病的抗生素，对淋病奈瑟菌有较强的抗菌作用。临床上主要用于淋球菌所致的尿道炎、急性淋病、直肠炎、子宫颈炎等。适应于对青霉素、四环素等耐药或对青霉素类过敏的病例。
“不良反应与用药观察”
1、不良反应有注射部位疼痛、眩晕、恶心、发热、寒战、失眠等。偶见荨麻疹、皮疹、血红蛋白和红细胞压积减少、肌酐清除率降低、以及碱性磷酸酶、BUN和转氨酶等值升高。2、不可应用于孕妇和新生儿。3、肾病病人忌用，时有尿量减少的病例出现。4、不能静脉给药。5、无明显的耳毒性。注意观察皮肤和全身性反应。必要时给病人做好心里辅导。
“注意事项”
1、对本品过敏和肾衰患者禁用。不能静脉给药，孕妇和新生儿禁用。由于多数淋病患者同时合并沙眼衣原体感染，因此应用本品治疗后应继以7日疗程的四环素类或红霉素治疗。2、本品与青霉素类无交叉过敏性。
“制剂与用法”
盐酸大观霉素：2g。肌肉注射（用粗针头注入臀上部外侧深部肌肉内）。一次2g，每日2次，连用3日。临用时，取本品1支，加0.9%苯甲醇溶液5ml，猛力振摇成混悬液后，深部肌注。对于使用其他抗生素治疗而迁延未愈的病人，可按4g剂量给药，即1次用药4g，分注于两侧臀上外侧肌内或1次肌注2g，1日内用药2次。
“师生互动”
1、课件展示：淋病尿道炎或者外生殖器感染病例。2、如何治疗？3、注意与病人沟通，解除心里压力。
妥布霉素（Tobramycin）
“作用与临床应用”
抗菌谱与庆大霉素近似，主要包括革兰阴性杆菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属、吲哚阴性和阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌和普鲁威登菌。对于绿脓杆菌的抗菌作用较庆大霉素强3～5倍。对庆大霉素中度敏感的绿脓杆菌对本品高度敏感。但对其他革兰阴性菌，本品的作用则低于庆大霉素。对金黄色葡萄球菌有抗菌作用，对链球菌无效。主要用于绿脓杆菌感染。如烧伤、败血症等。对其他敏感革兰阴性杆菌所致的感染也可应用。与庆大霉素间存在较密切的交叉耐药性。
“不良反应与用药观察”
1、对听觉及肾脏有毒性。2、胃肠道反应如恶心、呕吐。3、过敏反应如有皮疹、瘙痒。注意观察耳听反应与过敏症状。
“注意事项”
对氨基糖苷类抗生素或本品过敏者禁用。对肾功能不全者，应进行血药监测。1个疗程不超过7～10日。
“制剂与用法”
注射液：每支80mg（2ml），肌注或静滴，1日4.5mg/kg，分为2次给予，1日剂量不可超过5mg/kg。静滴时1次量用输液100ml稀释，于30分钟左右滴入。新生儿1日量4mg/kg，分为2次给予。一般用药不超过7～10日。滴眼液：适用于敏感细菌所致的外眼及附属器的局部感染。滴于眼睑内。轻、中度感染：一次1～2滴，每4小时1次；重度感染：一次2滴，每小时1次。
庆大霉素（gentamicin）
“作用与临床应用”
对各种革兰阴性细菌及革兰阳性细菌都有良好抗菌作用，对各种肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌等有良好抗菌作用。奈瑟菌属和流感嗜血杆菌对本品中度敏感。对布鲁菌属、鼠疫杆菌、不动杆菌属、胎儿弯曲菌也有一定作用。对葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）中甲氧西林敏感菌株的约80%有良好抗菌作用。本品与β内酰胺类合用时，多数可获得协同抗菌作用。庆大霉素是目前临床上最常用的氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗敏感革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等。治疗腹腔感染及盆腔感染时应与抗厌氧菌药物合用，临床上多采用庆大霉素与其他抗菌药联合应用。与青霉素（或氨苄西林）合用可治疗肠球菌属感染。
“不良反应与用药观察”
1、用药过程中可能引起听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性反应，影响前庭功能时可发生步履不稳、眩晕。少数患者停药后可发生耳毒性症状2、可能发生血尿、排尿次数显着减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴等肾毒性反应。发生率较低者有因神经肌肉阻滞或肾毒性引起的呼吸困难、嗜睡、软弱无力等。3、偶有皮疹、恶心、呕吐、肝功能减退、白细胞减少、粒细胞减少、贫血、低血压等。主要观察病人用药后的耳毒性反应和前庭功能紊乱所发生步履不稳及眩晕的症状。注意极少数病人的过敏反应。
“注意事项”
下列情况应慎用本品：失水、第8对脑神经损害、重症肌无力或帕金森病及肾功能损害患者。交叉过敏，对一种氨基糖苷类抗生素如链霉素、阿米卡星过敏的患者，可能对本品过敏。在用药前，必要时作听力检查以及温度刺激试验，以检测前庭毒性。本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。不宜皮下注射。氨基糖苷类与β内酰胺类（头孢菌素类与青霉素类）混合时可导致相互失活，与上述抗生素联合应用时必须分瓶滴注。本品亦不宜与其他药物同瓶滴注。孕妇慎用。
“制剂与用法”
注射液：8万单位/支；成人：肌内注射或稀释后静脉滴注，一次80mg（8万单位），每8小时1次；疗程为7～14日。静滴时将一次剂量加入50～200ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，一日1次静滴时加入的液体量应不少于300ml，使药液浓度不超过0.1%，该溶液应在30～60分钟内缓慢滴入，以免发生神经肌肉阻滞作用。小儿：肌内注射或稀释后静脉滴注，一次2.5mg/kg，每12小时1次；疗程为7～14日，期间应尽可能监测血药浓度，尤其新生儿或婴儿。颗粒剂：口服。小儿按体重一日10-15mg/kg，分3-4次服用。新剂型：庆大霉素甲氧苄啶注射液（Gentamycin Sulfate and Trimethoprim Injection）孕妇及哺乳期妇女禁用。
“师生互动”
分析并讨论庆大霉素的应用。
“小结”
重点讨论分析了氨基糖苷类抗生素的共性，抗菌谱相似，抗菌作用几乎一样，毒性有大小，但主要体现在对耳、肾、神经-肌肉抑制和过敏几个方面。分别叙述了链霉素、大观霉素、妥布霉素、庆大霉素的作用与临床应用、不良反应与用药观察、注意事项以及制剂与用法。链霉素主要用于鼠疫（与四环素合用）和兔热病；大观霉素主要用于治疗淋病；妥布霉素主要用于治疗绿脓杆菌感染。如烧伤、败血症等。庆大霉素主要用于治疗各种敏感性革兰阴性细菌和革兰阳性细菌引起的感染。以上药物的用法要严格按照要求进行。在应用过程中，主要注意这些药物对耳、肾的毒性和过敏反应，同时记住禁忌证。
刘书华 李秀梅