“学习目标”
1、知道什么是抗微生物药、化学治疗药、抗生素、抑菌药、杀菌药；2、会解释抗菌谱、耐药性、抗菌后效应、抗菌药物作用机制和耐药性产生的机制；3、能正确理解药物、机体、病原体三者之间的辨证关系，从而合理应用药物。4、培养良好的职业道德，形成以病人为中心的意识。
“相关知识链接”
微生物在其生命活动过程中会产生种类繁多的小分子代谢产物，这些代谢产物一般可以分为两类：初级代谢产物和次级代谢产物。初级代谢产物一般属于能量代谢或分解代谢的产物。次级代谢产物是在微生物细胞分化过程中产生的，对细胞生长并不具有明显的作用。但是具有重要的工业应用价值，抗生素是最重要的次级代谢产物之一。病原微生物入侵机体后可引起感染性疾病，在临床上非常常见。在抗微生物药物尤其是抗生素没有被发现以前，感染性疾病的死亡率占第一位。医院外科手术感染病死率及产科感染病死率非常高，达50%以上；结核病是不治之症；鼠疫杆菌和痢疾杆菌感染可以在一天之内就有成千上万人死亡。自1928年发现青霉素并于1940年用于临床、1932年合成磺胺药并于1935年用于临床后，抗微生物药物成为人类战胜感染性疾病的有力武器，许多全身性感染性疾病得以控制，人类平均寿命延长了15年。半个多世纪以来，抗微生物药物特别是抗菌药物迅速发展，目前用于临床的已有200余种，治愈并挽救了无数患者的生命。但是由于抗菌药物广泛及不合理的应用增加了药品不良反应和药源性疾病的发生，造成了细菌耐药性的不断增长，危及公众健康，也导致了巨大的药物资源浪费，加重国家和人民群众的经济负担。有调查显示，我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物滥用。每年约有3万名儿童因不恰当的使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95%以上是氨基糖苷类抗菌药物。另外，一项对药源性死亡病例的分析结果显示，在225例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡达到97例，占43.1%。仅不合理使用第3代头孢菌素一项就使我国每年浪费卫生资源7亿元人民币。科学家们呼吁由于耐药性的产生，很有可能有些疾病又会成为抗生素发现以前的不治之症。
我国卫生部于2004年10月9日发布了《抗菌药物临床应用指导原则》，这是我国针对抗菌药物临床应用的第一部指导性意见，将指导我国医师提高感染性疾病的抗菌治疗水平，规范我国医疗机构的用药行为，从而进一步提高抗菌药物的治疗效果、减少细菌性耐药、提升临床药物治疗水平、保证医疗质量和医疗安全。
“摘要”
抗微生物药物包括化学治疗药、消毒防腐药。化学治疗药又包括抗生素、合成抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗结核病药、抗麻风病药。抗菌药物中有抑菌药、杀菌药。抗菌谱、抗菌活性对临床选药有重要的参考价值。抗菌药物主要是通过破坏细菌结构的完整性或干扰其生化代谢过程而产生抑菌或杀菌作用。不合理应用抗菌药物可使细菌产生耐药性、增加毒性反应发生几率、浪费药物资源，同时也给患者增加了经济负担、延误了治疗时机。因此，在应用抗菌药物时要充分考虑到机体、病原体、药物三者之间的相互关系，做到合理、科学和安全用药。
对病原微生物有抑制或杀灭作用的药物称为抗微生物药。用于体内治疗微生物、寄生虫感染及恶性肿瘤的药物称为化学治疗药。用化学治疗药防治疾病的方法称为化学治疗，简称化疗。用于抑制或杀灭体表和周围环境微生物的药物称为消毒防腐药。理想的抗微生物药物应具备对病原体有高度的抑制或杀灭作用，而对人体的毒副作用最低，并能促进机体的防御功能，同时细菌不易产生耐药性。因此，在应用抗微生物药物时应注意机体、病原体和药物三者之间的相互关系，从而合理使用药物。
机体、病原体、药物三者之间的关系第一节常用术语
1、抗生素指某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在代谢过程中产生的次级代谢产物，能抑制或杀灭其它微生物的化学物质。包括由微生物产生的天然抗生素和经改造后所获得的半合成抗生素。
2、抗菌药指对病原菌有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的药物，包括抗生素和人工合成的抗菌药。仅抑制病原菌生长繁殖而无杀灭作用的药物称为抑菌药；不仅抑制病原菌的生长繁殖，而且具有杀灭作用的药物称为杀菌药。
3、抗菌谱指抗菌药的抗菌范围。又分为窄谱抗菌药和广谱抗菌药。前者仅对单一菌种或一属细菌有效，如异烟肼只对结核杆菌有作用；后者不仅对革兰阳性菌和革兰阴性菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体等也有抑制作用，如四环素类、磺胺类等。抗菌谱是临床选药的重要依据。
4、抗菌活性指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。常以最低抑菌浓度（MIC）及最低杀菌浓度（MBC）表示。MIC指能抑制培养基内细菌生长的最低浓度；MBC指能杀灭培养基内细菌的最低浓度。二者可供临床用药参考。
5、化疗指数（CI）是衡量化学治疗药物临床应用价值和评价化疗药物安全性的重要参数。一般用动物的半数致死量与半数有效量之比即LD50/ED50的比值表示。一般化疗指数越大，表明药物的安全性越大，治疗效果好，毒性低，临床应用价值高。
6、耐药性又称抗药性，是指病原体对药物的敏感性下降甚至消失，使抗菌药物作用减弱或消失的现象。产生耐药性有快慢之分。
7、抗菌后效应（PAE）指抗菌药对细菌的抑制作用持续到MIC以下甚至药物消除后的现象。后效应长的药物可适当延长用药间隔时间，疗效不减。
第二节 抗菌药物作用机制
抗菌药物主要是通过破坏细菌结构的完整性或干扰其生化代谢过程而产生抑菌或杀菌作用。
1、抑制细菌细胞壁的合成细菌的最外层是厚而坚韧的细胞壁，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细胞壁的主要成分是黏肽。β-内酰胺类抗生素可抑制细菌细胞壁中黏肽的合成，造成细胞壁的缺损，此时由于菌体内的高渗透压，使水分渗入，导致细菌膨胀、变形、破裂、溶解而死亡。对已经合成细胞壁的细菌效果很差或者无效，为繁殖期杀菌剂。
2、提高细菌胞浆膜的通透性细菌胞浆膜位于细胞壁内侧，是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有物质转运和渗透屏障功能。多黏菌素类和多烯类抗真菌药（两性霉素B等）可与胞浆膜中的磷脂或类固醇物质结合，使胞浆膜通透性提高，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖、盐等重要物质外漏，造成细菌死亡。
3、抑制细菌蛋白质的合成细菌核糖体为70S，由30S和50S亚基组成，是合成蛋白质的主要场所。氨基苷类抗生素可与30S亚基结合而影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用，为静止期杀菌剂；四环素类可与30S亚基结合而影响蛋白质合成，起到抑菌作用，为速效抑菌剂；大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与50S亚基结合而抑制蛋白质合成，为速效抑菌剂。由于哺乳动物细胞的核糖体为80S，由40S和60S亚基组成，故上述药物在常用剂量下对宿主细胞蛋白质合成过程无明显影响。
4、抑制细菌核酸的合成（1）影响叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶可分别抑制细菌二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍细菌叶酸代谢，阻碍核酸前提物质嘌呤、嘧啶的合成，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。为慢效抑菌剂。（2）抑制核酸的合成：喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶，使DNA复制受阻而产生杀菌作用；利福霉素类抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成而产生杀菌作用。
第三节 细菌耐药性及产生机制
细菌耐药性分为天然耐药性和获得性耐药性两种。天然耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性，属遗传特征之一。获得性耐药性是细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。一种病原菌只对一种抗菌药物产生耐药性者称为单药耐药；一种病原菌同时对两种以上抗菌药物产生耐药性者称为多重耐药。当细菌对某种抗菌药物产生耐药性后，对其它同类或不同类抗菌药也同样有耐药性时，称为交叉耐药性。长期反复用药，特别是滥用抗菌药物是细菌产生获得性耐药性的重要原因之一，也是抗菌药物临床应用中的一个严重问题，尤其是多重耐药菌株已非常普遍，对公众健康已构成严重威胁。
细菌产生耐药性的机制：
1、产生灭活抗菌药物的酶细菌产生的灭活酶可直接破坏抗生素的化学结构，使抗生素失去抗菌作用。灭活酶主要有两种：一种是水解酶，如β-内酰胺酶可使青霉素类和头孢菌素类的β-内酰胺环水解而灭活。另一种为钝化酶（又称合成酶），如****转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶，可催化某些基团结合到氨基苷类抗生素的羟基或氨基上，导致化学结构发生改变，从而失去抗菌活性。
2、细菌体内抗菌药靶位结构改变细菌通过改变靶位蛋白的结构，不利于抗菌药物结合；或增加靶蛋白的数量，使未结合的靶蛋白仍能维持细菌的正常结构和功能。如β-内酰胺类抗生素的作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPS），当细菌体内PBPS的质和量发生改变时，与药物的结合能力下降而对β-内酰胺类抗生素耐药。
3、细菌胞浆膜通透性降低细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。革兰阴性菌细胞膜膜孔蛋白数量减少或孔径减小、关闭，使药物通透性降低而耐药。
4、细菌改变自身代谢途径细菌对磺胺类药物的耐药多通过这种途径，如产生较多的对药物具有拮抗作用的对氨基******（PABA）、二氢叶酸合成酶或直接利用外源性叶酸。
5、药物主动外派系统活性增强在细菌的胞浆膜上存在主动外派系统，是一组跨膜蛋白。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外派药物，使药物的排出速度大于药物的内流速度，降低药物在菌体内的浓度而产生耐药性。
第四节 抗微生物药物的分类
一、抗生素
（一）β-内酰胺类抗生素
1、青霉素类
（1）窄谱青霉素类青霉素G、青霉素V。
（2）广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林等。
（3）耐酶青霉素类氯唑西林、甲氧西林、氟氯西林等。
（4）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林、哌拉西林等。
（5）抗革兰阴性菌青霉素类美西林、匹美西林等。
2、头孢菌素类
（1）第一代头孢菌素头孢噻吩、头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等。
（2）第二代头孢菌素头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛等。
（3）第三代头孢菌素头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等。
（4）第四代头孢菌素代表药物有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定等。
3、其它β-内酰胺类
（1）碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南。
（2）头霉素类头霉素、头孢西丁、头孢美唑等。
（3）氧头孢烯类拉氧头孢、氟氧头孢。
（4）单环β-内酰胺类氨曲南、卡芦莫南。
4、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。
（二）氨基糖苷类和多黏菌素类抗生素
1、氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素等。
2、多黏菌素类多黏菌素E、多黏菌素B。
（三）大环内酯类、林可霉素类和万古霉素类抗生素
1、大环内酯类红霉素、****螺旋霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。
2、林可霉素类林可霉素、克林霉素。
3、万古霉素类万古霉素、去甲万古霉素。
（四）四环素类及氯霉素类抗生素1.四环素类四环素、土霉素、多西环素、米诺环素等。
2、氯霉素类氯霉素。
二、人工合成抗菌药
（一）喹诺酮类
1、第一代喹诺酮类萘啶酸。
2、第二代喹诺酮类吡哌酸。
3、第三代喹诺酮类诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星司氟沙星。
4、第四代喹诺酮类莫西沙星。
（二）磺胺类磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶。
（三）其它合成抗菌药甲氧苄啶、甲硝唑、替硝唑、呋喃妥因、呋喃唑酮。
三、抗结核病药及抗麻风病药
（一）抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、丙硫异烟胺。
（二）抗麻风病药氨苯砜四、抗真菌药和抗病毒药
（一）抗真菌药制霉菌素、两性霉素B、灰黄霉素、克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑。
（二）抗病毒药干扰素、阿昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷、金刚烷胺、齐夫多定、拉米夫定等。
五、消毒防腐药
乙醇、碘伏、氯己定、********、苯酚、甲醛、过氧乙酸、含氯石灰、苯扎溴铵等。
“师生互动”
有一位患者原来每天在食堂就餐，总觉得不干净，于是每次吃完饭后都要吃两粒抗生素，日积月累的结果是当他发生感染时，用了很多抗菌药物都没有效果，最终这位患者因“无药能治”而死亡。分析原因，并针对这个现象提出预防对策。
“小结”
抗微生物药可以通过抑制细菌细胞壁的合成、提高细菌胞浆膜的通透性、抑制细菌蛋白质的合成、抑制细菌核酸的合成等作用机制破坏病原体结构的完整性或干扰其生化代谢过程而产生抑菌或杀菌作用。临床常用的抗微生物药有抗生素、合成抗菌药，主要用于治疗各种细菌感染。选用药物的主要基础是药物的抗菌谱、抗菌活性、化疗指数、抗菌后效应等。细菌可通过产生灭活酶、改变体内抗菌药靶位结构、降低胞浆膜通透性、改变自身代谢途径、增强药物主动外派系统活性等机制对抗菌药物产生耐药性。为防止和减少药物毒性反应及耐药性的发生、节约医药资源，应严格控制适应证，避免不合理应用甚至滥用。
李秀梅