自古红颜多祸国。独孤皇后为了保证隋朝长治久安，首先想到的就是帮助皇夫杜绝后宫内讧。她说服了隋文帝给自己以整治后宫的大权，开始了大力的治理。这些改革的措施包括：整理宫内体制，废除三妃六嫔之惯例；提倡简朴，禁止宫中女子浓妆华服，并对她们的言行举止都有严格的规定，不允许嫔妃随意亲近皇帝。整个后宫在独孤皇后的把持之下，凡事有制度规范，事事有章可循，整个后宫形成了一种静谧肃穆的风格。
虽然文帝出于国政之需的考虑，对独孤皇后严治内宫的种种制度表示认可和服从，但随着国家政局的渐趋平静，隋文帝也开始对独孤皇后的清规戒律厌烦起来。同时，宫中的大臣、妃子及孤独氏的儿女虽然都表面上迎合，心里却都不服。当时的后宫，正有一种“风雨欲来风满楼”的气氛。
开皇二十一年秋天，独孤皇后卧病中宫。隋文帝带了一个小太监散步来到宫中后花园纳凉，信步走到仁寿宫时，忽然听到长廊的尽头响起了清脆的歌声。此女是北周旧将尉迟迥的孙女，尉迟迥被消灭后，该女被没入宫中。尉迟女有美色，隋文帝一下子被她的灵秀活泼吸引住了。长年埋头于枯燥繁重的国事中，身边又时时守着一位严谨的妻子，文帝多少有些乏味，这里猛一见到活泼可人的美女，他久已泯灭的春心不禁开始复苏，当天夜里就留宿在仁寿宫。第二天清晨，隋文帝猛然惊醒，发觉天已大亮，超过了平时上朝的时间，他不忘自己的责任，匆匆起身赶往朝阁。尝到甜头后，刚刚下朝，文帝就又去私会尉迟女，不料到了昨日此门中，并没有见到尉迟女。文帝一问，才知道尉迟女已被独孤皇后乱棒打死。他顿觉伤心失意之极，心想：这皇后管得太宽了，我堂堂一朝天子竟然保护不了一个心爱的女子，真是太窝囊了！于是他拂袖而起，骑上一匹骏马，负气出走，跑到深山的一所寺庙中躲了起来。众大臣闻讯急忙寻到寺中，恳请隋文帝回宫，隋文帝感叹地说：“朕贵为天子，而不得自由！”国不能一日无君，文帝在众人的央求下，无奈地随大臣返回宫中。
隋文帝盛怒之下，本想下诏废黜独孤皇后，但念及夫妻朝夕相处，患难与共，又想妻子之举也是为了辅助自己治国，出发点也是对的，就不了了之。此后，独孤皇后也明显地有所收敛，不再过分干涉隋文帝的一举一动。
独孤皇后一死，隋文帝虽然感到失去了一条得力的臂膀，但也没了约束，开始宠幸宣华、容华二位夫人。毕竟是六十几岁的人，时间不长，到仁寿四年秋七月，文帝便病卧仁寿宫。躺在病榻上，他感慨万千地对左右道：“假使皇后在，吾不及此！”有感念，有懊悔，更有辛酸，到这时他才真正领悟了贤明的独孤皇后的一片苦心。
独孤皇后对后宫的严格治理，使隋文帝能够专心于政事，对隋文帝时期国家的强盛有很大的帮助。她追求一夫一妻的婚姻，要求夫妻互相忠诚于对方，致使隋朝后宫佳丽三千形同虚设，文帝“惟皇后当室，旁无私宠”。她不单是不许自己的丈夫纳妾，也不准朝中大臣们娶小老婆，是一位标准的一夫一妻婚姻制度的崇尚者，这在古代的历史中是不多见的。但是也正因为如此，独孤皇后在后人的眼中成了一个十足的“妒妇”。清朝的赵翼就曾经在自己的著作中写道：“独狐皇后善妒，殃及臣子。”