经过三年准备，天凤四年（公元17年），吕母登上奎山西麓的土台祭天，自称“将军”，点兵遣将，亲率勇士三千，浩浩荡荡地杀奔海曲城。经过一场激战，起义军一举攻破海曲城，活捉了县宰。县里的一些官吏跪地向吕母连连叩头，为县宰请求饶命。吕母义正词严地斥责道：“我儿不该处死，却被县宰冤杀。杀人者当死，罪有应得！你们何必替他求情呢？”起义军立即将县宰当众问斩，并拿他的首级到吕育坟前祭奠。为此，吕母声名大振。
消息传到琅琊郡后，郡太守发兵海曲县，镇压起义军。在大兵压境之际，吕母沉着地指挥起义军。部分乘船顺崮河南撤，部分沿着崮河两岸步行撤离。然后，他们一起到海岛上聚居。
当时，王莽“托古改制”失败，正加重剥削，穷兵黩武。附近的贫苦农民不堪其苦，纷纷前来投奔吕母。一年之内，起义军发展到上万人。他们在海岛上开荒种地，下海捕鱼，省吃俭用，艰苦度日。这支队伍，陆上海上，飘忽不定，只要时机有利，就上岸攻打官兵，沉重地打击了封建地主阶级的统治。
吕母起义的英勇斗争，引起了王莽的极大不安。王莽看派兵镇压不成，便派出“使者”，劝说起义军投降，企图瓦解这支农民起义军队伍，但没有见效。
吕母起义，点燃了反抗王莽反动统治的火炬。并很快形成席卷全国的燎原之势。天凤五年（公元18年），吕母病故。同年，琅琊人樊崇在莒县境内率众起义。吕母的部卒重返大陆，其主要部分参加了樊崇领导的赤眉军。其余部分，分别投奔到青犊和铜马等农民起义军。赤眉军同绿林军并肩作战，终于推翻了王莽的反动统治。
吕母身上体现了古代妇女英勇抗暴的大无畏精神和杰出的斗争才干。吕母既是农民战争史上的英雄，也是中国妇女的骄傲。现在，日照境内奎山西麓的崮河崖上，吕母起义的点将台犹存，后来称作吕母崮，成为中国第一个农民起义领袖的纪念地。