诛杀杨骏，废黜皇太后，又除掉司马亮、卫瑾，贾皇后于晋惠帝元康元年（公元291年）六月已经完全控制了朝政。她尽量排除异己，树立亲党。她任命族兄贾模为散骑常侍，加侍中，内侄贾谧也为散骑常侍，并领后军将军，母舅郭彰原曾任散骑常侍、尚书、卫将军，封冠军县侯：及贾后专朝，郭彰“豫参权势，物情归附，宾客盈门。世人称为“贾郭”说的就是贾谧和郭彰。郭彰还列位于贾谧的所谓“二十四友”之首。任裴（贾后的母亲广城君郭槐是裴的从母）为尚书仆射、侍中，以安南将军裴楷（裴頭为裴頠秀子，而裴頭楷为裴秀从弟）为中书令，与右仆射王戎（《晋书·王戎传》有语：“戎与贾、郭通亲”。）并管机要，王戎稍后还任司徒。贾谧还与贾后谋划起用元老张华，因为张华为庶姓，儒雅有筹略，进无逼上之嫌，退为众望所依，遂想倚张华领朝纲，访以政事。贾后始存疑不决，待垂询裴，裴赞成之，她才决定，任张华为侍中、中书监，旋又拜为司空。
这样，贾后就营构了一个以有亲属关系的人为主，以外姓张华等为辅的班子，共同掌握朝廷中枢。贾后名叫贾南风，晋权臣贾充之女。
贾充权势煊赫，自然会有心术不正的人向他谄媚，荀、荀勖、冯紞等皆与他结党。武帝欲娶大臣卫瑾之女为皇太子司马衷的妃子，贾充的亲党却四处活动，欲使贾充之女为太子妃。他们贿赂皇后杨艳，请她劝说武帝，荀、荀勖、冯紞等人也盛称贾充之女才貌绝世，如果纳入东宫，必能辅佐太子。武帝听从了他们的劝说，泰始八年（公元272年）二月，正式册拜贾南风为太子妃。
贾妃精明狡诈，太子司马衷则是个傻子。他曾在御苑华林园听见蛤蟆叫声，竟问左右的人：“这个叫唤的东西是为官府鸣叫，还是为私人？”左右的人不知如何回答好，但又不能不回答，只好说：“在官府的田里鸣叫是为官，在私人的地里鸣叫是为私。”还有一次，他听说在灾荒和战乱中有不少百姓饥饿而死，便问：“那些将要饿死的人为什么不喝肉粥呢！”这样一个愚蠢无知的人，却被立为太子，成为未来的皇位继承人，这使朝中许多大臣感到忧虑。侍中和峤就曾委婉地说：“皇太子太淳朴厚道，现在世间到处是尔虞我诈，恐怕太子将来难以处理皇家大事。”武帝没有答话。朝中许多大臣希望废太子，另立更聪慧的人。大臣卫瑾就曾当着武帝的面抚摸着皇帝宝座说：“此座可惜！”意指司马衷不配继位。恨得贾充、咬牙切齿，他对女儿说：“卫瑾老奴，差点败坏了我家大事！”贾妃为了扭转朝臣对太子的看法，暗与武帝串通，首先对东宫的大小官员进行威吓。皇太子智商如何，东宫官属自然是一清二楚的。有一天，武帝突然宴请东宫官属，当着他们的面写下较难决断的疑案，密封后送入宫内让太子作答。贾妃另外请人解答了该文案，让太子抄写一遍后，递出宫外。武帝拿着引经据典作了圆满答复的案卷，遍视在座群臣，那意思当然不言自明：你们看见了吧，太子很聪明，以后你们决不可在外说太子不聪明之类的闲话！整天和太子在一起的官员不在外传言太子愚昧，外朝其他官吏难得与太子接触，当然也不敢乱说有关太子的事了。
武帝还试图迫使主要大臣尊奉太子司马衷。有一次，他对侍臣和峤、荀頭、荀勖说：“太子近来入朝，我看很有长进。你们几个人可以一起去看看，他现在可以初步处理一些政事了。”这次奉旨去见太子，回来后，荀、荀勖迎合武帝的心意，盛称太子“明识弘雅”，确如武帝说的才干大有长进。但和峤不肯逢场作戏，他如实对武帝说：“太子的能力依然如故。”使武帝大为扫兴，马上拂袖而去。尽管如此，和峤每当与武帝谈及国家大事，总是说嗣君的人选令人忧虑，而武帝每到此时总是不答话。后来，武帝干脆不再与和峤谈论将来的大事。这些事也为贾妃所知，贾妃由此而对和峤怀恨在心。
贾妃生性妒忌，心狠手辣。她极力阻止其他宫女接近太子。有个宫人怀了孕，贾妃竟用戟将腹中的孩子刺死。武帝得知此事，非常恼怒，曾打算将她废黜，经皇后杨芷及杨珧、荀勖等劝说后才息怒。太子衷在纳贾南风为妃之前，武帝曾让后宫才人谢玖到东宫“侍寝”，怀了孕。贾南风被纳为妃子后，对谢氏非常妒忌。谢氏怕招来祸害，请求返回武帝的后宫，生下了愍怀太子司马遹。由于贾妃残忍刻毒，谢玖生子后一直没敢带儿子上东宫去，以致过了三四年，司马衷犹不知自己早有了一个儿子。
太熙元年（公元290年），武帝病重，杨皇后及担任车骑将军的杨骏为了使杨家控制朝廷，大树亲戚党羽，让他们取代原来的许多公卿职位。武帝病情稍有好转，见朝中大官多换成了杨骏的党徒，非常恼火。他向中书省下了一道密令，让汝南王司马亮与杨骏共同辅佐朝政。杨骏不知诏令的内容，怕自己手中的权力被剥夺，急忙向中书监华廙索要诏书，看后没有归还。不久武帝病情加重，杨后趁机让武帝同意以杨骏一人辅政。武帝已不能说话，无可奈何地点点头。杨后便招来中书监华廙和中书令何劭，让他们写下武帝的“遗诏”：任命杨骏为太傅、太尉、都督中外诸军事、录尚书事。诏成，杨后当着华廙、何劭的面呈给武帝，武帝有气无力地看着，说不出话。两天后，武帝驾崩，由太子司马衷即位，朝政被杨骏专断。杨骏的外甥段广、张劭都成了皇帝的近侍，中央禁军也掌握在杨骏的亲党手中。
随着司马衷称帝（即惠帝），贾南风也成了皇后。对于她所怨恨的人，只要时机成熟，她都是要报复的。司马衷一即位，贾妃就鼓动他向和峤发问：“你过去说我料理不了国家大事，现在情况怎样？”和峤非常畏惧，一个劲地赔罪称：“我过去说的话未起作用，这真是国家的福气。”和峤死于元康二年（公元292年）。此前，贾后怨恨已久的杨氏家族及卫瑾等，均被贾后设谋杀害，和峤是否因担心杀身之祸忧惧而死，不得而知。
杨氏集团被诛灭了，但贾后这时还不敢贸然执政，遂用威望较高的汝南王司马亮为太宰，与太保卫瓘共同辅政。司马亮与卫瓘知司马玮“不可大任”，建议让他与其他在京诸王皆返回各自的封国。司马玮对此大为不满。当年六月，长史公孙宏、舍人岐盛与卫瓘、司马亮不和，便通过李肇向贾后进谗言，谎称他俩将废黜皇帝，另立他人。贾后便鼓动惠帝下诏，让司马玮收斩这两个人。事后，贾后马上翻脸，诬称司马玮矫诏专杀二公，又将他收斩。从此，贾后夺得了朝廷实权。
贾后生有四女，无子。在中国封建社会，皇位继承是按父死子继的传统进行的，皇后无子，而别的妃嫔生了皇子，那么，继承皇位者往往是那妃嫔之子。贾皇后即面临这样一种局面：惠帝仅有谢玖所生一子司马遹，并且已立为未来的皇位继承人——太子。贾后对谢玖与太子非常忌恨，将他们分隔开来，久不得相见。太子对贾氏家族权势过盛也深感不平，怨恨之意形于言表。贾谧兼任常侍，在东宫给太子讲课，太子对他骄横专权颇为不满，而他也对太子毫无敬重之意。他曾与太子下棋，蛮横无理，当时在座的成都王司马颖厉声喝道：“皇太子是国君的接班人，你贾谧怎能如此藐视他！”贾谧随即向贾后告状，贾后便将成都王调离京城，派往邺城（今河北临漳西南）去当平北将军。贾后知太子怨恨贾家，顾虑将来太子继承皇位于己不利，于是谋废太子。
贾后诈称自己怀孕了，不久，暗取妹妹的儿子韩慰祖入宫，伪称是自己生的，想以他取代太子司马遹。左卫率刘卞深受太子信用，他见太子地位岌岌可危，暗向中书监张华建议：“东宫有宿卫的精兵一万多人，只要你发一命令，我们就可以趁太子入朝处理政事时，轻而易举地废黜贾后。”可是张华没有同意。裴颁虽是贾后亲属，但对贾后乱政也深感忧虑，他向张华、贾模建议废黜贾后，立淑妃谢玖为皇后。张华对贾后专权也颇为不满，曾著《女史箴》加以讽喻，贾后不听。贾模也知贾后谋废太子会激起公愤，将给贾氏全家族带来危害，曾屡加劝谏，而贾后非但不听，反而指责他诋毁自己。尽管如此，张华、贾模也不同意废立皇后，他们担心事发后各地藩王会趁机起兵前来争权，朝内不同派别也会纷争不已，国家将陷于混乱。他们还寄希望于劝谏贾后。
贾后执意要废太子。左卫率刘卞被她贬为雍州刺史，不久被逼自尽。屡加劝阻的贾模被她冷落，失去权势，忧愤而死。张华、裴颁等人的谏言也毫无作用。元康九年（公元299年）十二月，贾后诈称惠帝有病，召太子入中宫。太子进宫后，贾后没露面，派婢女把太子引入一个房里，端上酒，强迫他饮。太子向来不会饮酒，不肯饮，婢女便传话说：“这是皇帝赐给你的酒，你不肯饮，是怀疑酒中有毒吗？”太子不得已，饮酒三升。喝完大醉，神志不清。贾后早已让，文人潘岳写了一份文稿，文字大意是：陛下和皇后应尽快自尽，如不自尽，我将动手除掉你们。我与谢妃已定好了日期，到时将同时下手。这篇文稿被一个婢女送来，要太子尽快抄录一遍，说陛下等着要。太子已醉得头晕目眩，分辨不清文中内容，糊里糊涂地抄了一遍，从而入了贾后加罪于他的圈套。
贾后将太子抄录的字幅呈给惠帝，惠帝于是召集百官，拿字幅给大家看，说：“太子写下这样的话，应赐死。”群臣心里明白这是冤案，但不敢表态，惟张华、裴颁指出其中有诈，坚持为太子辩护。贾后见此情形，便向惠帝建议免太子一死，但必须废他为庶人。于是，司马遹被废黜，幽禁在金墉城。其母谢氏也遭到严刑拷问，并被杀害。西戎校尉司马阎缵为司马遹的遭遇打抱不平，带着给自己预备的棺材进京上疏，认为太子不应落到这种地步，宜重选师傅，对他加以挽救。贾后与惠帝不予理睬。永康元年（公元300年）正月，司马遹又被押送到许昌（今河南许昌东）囚禁。
太子被废，群情激奋。右卫督司马雅、常从督许超曾在东宫任职，深受太子恩惠。此时他们与殿中郎士猗密谋废黜贾后，迎司马遹复位。考虑到张华、裴頠一心只求稳定，难以结盟发动政变，而任右军将军的赵王司马伦握有兵权，且觊觎朝权，司马雅等人便与司马伦的嬖人孙秀联络。司马伦原来为了晋升高官，曾极力向贾后谄媚，为贾后所信任。此时司马雅等人向孙秀指出：“贾后诬陷皇太子，激起众怒。许多大臣将发动政变。赵王向来与贾氏集团关系密切，一旦事起，赵王也不能免祸了。不如先动手剪除贾氏势力，这样还可以得到一个为国除害的好名声。”孙秀将此事转达司马伦，为其所接受。司马伦联络通事令史张林及省事张衡等，让他们在宫中为内应。
司马伦即将举兵，孙秀又进言：太子聪明刚猛，复位后必不会受制于人，何况赵王曾追随贾后，即使为太子复出立下功勋，仍难免杀身之祸。不如延期举事，等贾后杀太子后再兴兵。司马伦采纳其计。孙秀于是放出风声，扬言殿中有人欲废皇后，立太子。贾后当时派出许多亲信耳目，到民间打探人们在太子被废后的动静。当她得知这一情况后，心里非常紧张。司马伦与孙秀又行反间计，劝贾谧等人早除太子以绝众望。这年三月，贾后便矫诏派黄门孙虑携带毒药前往许昌，要毒死太子。太子不肯服药，孙虑便用药杵击打太子，太子大声呼救，声闻于外，但没人能救他。惨死时，他年仅23岁。太子死了，贾后又露出一副猫哭老鼠的假慈悲相，装模作样地称：“司马遹不幸死亡，我为他悲伤，也为他因思想迷乱、误入歧途而被废为庶人感到痛心。他虽然死了，但毕竟是王者子孙，如果不用藩王的礼仪来埋葬他，我会更悲痛的。”贾后如此表白，无非是想让人知道她对太子并无恶意，太子之死也与她无关。然而，当时洛阳城里盛传这样的童谣：“南风烈烈吹黄沙，遥望鲁国郁嵯峨，前至三月灭汝家。”
太子死后，赵王司马伦即以除天下大害、为太子报仇为借口，串通梁王司马肜、齐王司马同及右卫作佽飞督闾和等，约定永康元年四月初三日夜里举兵。到了那一天，司马伦以皇帝的口吻向统领宫殿宿卫兵的前驱、由基、强弩三部司马发布命令：“贾皇后与贾谧等人杀了我的太子，现在我命令你们带兵进宫，废黜皇后。服从命令的人事毕赐爵关中侯，不服从命令者株连三族。”一时禁卫兵皆应声听命。司马伦又矫诏打开了皇宫门，陈兵宫城内，并令齐王带三部司马一百余人，撞开贾后所在的宫殿门，杀贾谧等。众兵将来到贾后面前，贾后惊问齐王：“你来干什么？”齐王答道：“我奉诏令前来收捕皇后。”贾后说：“诏书应当由我这发出，你从哪儿得到诏令！”她见形势不妙，遥向惠帝呼救，而惠帝已受制于人，根本救不了她。贾后无可奈何，便问谁是这次政变的主谋，齐王答道：“赵王司马伦和梁王司马肜。”其实，赵王、梁王、齐王在贾后专权期间，百般谄媚逢迎贾家亲党，如同贾氏走狗，而现在，他们反而将贾后变为阶下囚。贾后后悔不迭，叹息说：“系狗的绳子应系在狗脖子上，而我却系在了狗尾巴上，今天落到这步田地，岂不是我自己造成的！”她被废为庶人，幽闭于金墉城。贾氏家族及其党羽皆被诛杀，司空张华、尚书仆射裴颁等名臣也遇害。不久，赵王司马伦矫诏命尚书刘弘带上泡有金粉的酒赐贾后死。贾后干预朝政整整九年，至此身亡。接下去的几年，便是引发西晋大动荡的“八王之乱”。