1962年8月29日，一架美国U-2型飞机在古巴上空进行例行的侦察时，突然发现了极为严重的情况：前苏联在古巴建立导弹发射场。
消息很快传到美国政府，高层十分震惊。总统肯尼迪发表声明说，决不允许古巴引入针对美国的进攻性武器。由此，美、苏两国围绕古巴导弹基地发生了一场尖锐对立，差点导致一场核战争的爆发。
长期以来，古巴是美国侵略和掠夺拉美各国的重要基地。1959年1月，古巴人民在卡斯特罗的领导下，推翻了由美国一手扶植的巴蒂斯塔政权，在古巴建立了社会主义政权。美国不甘心在古巴失败，于是积极支持反对派武装搞破坏活动。
1961年4月17日，1000多名雇佣军在美国的直接指挥下，登上古巴吉隆滩，企图来个里应外合，一举推翻古巴革命政权。没想到卡斯特罗早有防备，一举将这股武装消灭。
1962年，美国再次策划武装干涉古巴。前苏联领导人赫鲁晓夫以保卫古巴为名，开始向古巴运送导弹，企图在同美国的核对抗中取得优势。因为古巴在美国的东南方海域，距离美国的佛罗里达半岛只有几百公里，在这里部署针对美国的导弹，将直接危胁美国的本土。赫鲁晓夫为自己的这招妙棋暗中得意。
美国经过多次侦察，证实古巴正在修建导弹基地后，肯尼迪立即组成国家安全执行委员会，研究对策。经过一周的讨论，最后肯尼迪决定对古巴实行封锁。1962年10月22日晚，肯尼迪发表电视演说，提出了7项初步措施，并声色俱厉地叫道：“我们决不会选择投降或屈服的道路。”根据肯尼迪的命令，美国海军部派遣40艘军舰和2万名海军士兵支持封锁古巴的行动，美国在世界各地的军队也进入戒备状态。据后来解密的有关文件表明，美国已经做出了必要时使用核武器的计划。
鉴于前苏联加快了向古巴运送中程导弹和伊尔28式轰炸机的速度，美国在古巴领海周围设置了警戒线，由90艘舰艇组成的美国舰队，在68个空军中队和8艘航空母舰的护卫下，驶入阵地，拦截和搜索正在隔离区的船只。在佛罗里达州和邻近各州，美国还集结了第二次世界大战后最庞大的登陆部队，准备参战。
赫鲁晓夫完全没有料到肯尼迪会有这么强硬的一手，在这种情况下，赫鲁晓夫无可奈何地退却了。10月26日，赫鲁晓夫写信给肯尼迪，表示愿意从古巴撤走导弹，条件是美国今后不得入侵古巴；10月27日，又写信表示美国也应从土耳其撤走进攻性武器。对此，美方表示：前苏联必须无条件撤走在古巴的导弹，不能将从土耳其撤走导弹作为对等条件。不过美国也私下表示只要前苏联保全美国面子，从古巴撤出导弹，那么“两国可以恢复和平关系”，并“在核武器控制方面取得进展”。
赫鲁晓夫见肯尼迪态度强硬，只好在10月28日回信中一笔勾销了以撤出土耳其的导弹为对等条件，表示将下令撤除前苏联在古巴的导弹，要求美国就解除对古巴的封锁迅速达成协议，双方要“谨慎、克制，不要把事件搞到致命的地步”。肯尼迪随即发表声明，欢迎赫鲁晓夫的“具有政治家风度的决定”。美国除要求前苏联撤走导弹和导弹发射架外，还要求撤走伊尔28式轰炸机。
11月8日至11日，前苏联从古巴运走了42枚导弹；11月21日，赫鲁晓夫同意在30天内撤走飞机。美国也宣告终止对古巴的海上“隔离”。至此，一触即发的古巴导弹危机基本平息。在这场较量中，肯尼迪顶住了巨大的压力，占了上风。