官至丞相，手握重权
公元前257年，秦军围困赵国邯郸，赵国欲处死子楚。紧要关头，吕不韦以600两黄金贿赂赵国的守城官员，才使子楚顺利逃离赵国。
公元前251年，秦昭襄王因病去世，安国君继承王位，即秦孝文王。子楚成为太子。此时，子楚的夫人和儿子嬴政也回到了秦国。
公元前250年，秦孝文王去世，子楚继位，即秦庄襄王。秦庄襄王并没有食言，让吕不韦做了相国，还封他为文信侯。吕不韦从此踏上了秦国的政治舞台，开始施展才华。秦国从此进入了吕不韦擅权时期。他大赦囚犯，收买人心，嘉奖功臣，对百姓施以恩惠，这些措施使他在秦国声名鹊起。
早在公元前256年，秦昭襄王就灭掉东周，周王室的统治至此结束。不过，在原周王朝境内还有一个小封国——东周公国仍然存在。公元前249年，已经危在旦夕的东周公国在巩地联合各诸侯国，意图组成联盟攻打秦国。正好吕不韦想灭东周公国但没有合适的理由，这一行动无异于给秦国提供了一个最好的借口。最后，秦国大胜东周，将其领土纳入自己的版图，消灭了一统天下过程中的最后一个障碍。吕不韦虽然消灭了东周残余势力，但依然保存东周之祀，为自己赢得了崇奉礼仪的好名声，也赢得了士人之心，减轻了姜、姬姓诸侯国对秦国的仇恨和敌对情绪。于是，大批士人纷纷投奔秦国。
嬴政即位，吕不韦辅政
秦庄襄王三年五月，王卒，子嬴政为秦王，年13岁。秦王嬴政尊吕不韦为仲父。之后，吕不韦坐在章台宫大殿秦王御座的右侧直接处理政务。他不疑心旧臣，对元老也没有成见，还广泛地招贤纳士，使秦国在军事和政治上都更加富有生气。吕不韦为相国，全权代管秦国事务。但王权在太后手上，必须盖上秦王与太后两个人的印章（玉玺），才能调动军队。
秦国起于戎狄之间，一直遭到诸侯歧视。他们认为秦国是一个不讲礼仪、粗鲁无文的国度。吕不韦也被认为是一个粗俗的，不曾受过高贵、良好教育的暴发户。
吕不韦有家童万人，大概是因为经常听到身边的人提起战国四公子的美名，开始关心四公子的事迹。战国四公子指的是齐国的孟尝君、赵国的平原君、魏国的信陵君、楚国的春申君。司马迁说他们都有门客三千。吕不韦觉得羞耻：秦国现在是最强大的国家，我也有家憧万人，难道还不如四公子吗？进而联想到秦国在国际间的落后面貌，于是决心重塑秦国形象。
他也招来宾客三千，包括学者、艺术家、哲学家、诗人、演说家等等，让他们住在秦国都城，供他们吃喝玩乐。根据吕不韦的安排，他们把各自所精通的天地万象古今之事，编成一部书，内容非常完备，可谓当时的百科全书，定名为《吕氏春秋》。战国四公子可没有这样的著作，吕不韦深以为傲。咸阳的集市有大门，吕不韦把钱悬挂在大门上，布告天下说，谁能增损一字，赏千金。大概是出于畏惧，奖金虽多，但无人应征。那个时候，大凡识字的人（后来一般统称为“士”，他们努力保持着自己人格上的尊严，但在经济上或个人前程上又不得不依附于政府或贵族，成为最具中国文化特色的一个群体），他们想得多，顾虑也多，不肯轻易响应。吕不韦的谋略重点似乎并不在一字千金，而是借这个机会，宣扬秦国的文化建设。
这部书充分体现了吕不韦的杂家思想，以无为为本（道家），以德化为主（儒家），以法术为辅（法家），基本奠定了在中国施行了2000年的统治哲学。
吕不韦代表秦国编撰这部书，因而《吕氏春秋》当是中国有确定作者的最早的官方著作。该书内容博杂，既渴望秦国统一天下，也主张分封，可能表现了吕不韦的个人利益。有一个西方人说，吕不韦以其谋略出任秦国丞相，私自出钱编书，看似不务正业，却为统一六国、建立中央集权政府打下了基础。
自商鞅以来，秦国的执政党就归属于法家，把商人视为寄生虫，因而有官员耻笑吕不韦，说他出身粗鄙的商人家庭。同样也有人直截了当地批评那些贵族：“你们在权力斗争中斗不过吕不韦，所以才会骂他不知礼节。”这就是吕不韦，不仅能降伏那些嫉妒自己、恶意诋毁的人，也有广泛的支持者。
如果说在帮子楚接替王位时，吕不韦的谋略水平还在“通幽”一层，那么，他当了秦国丞相之后，努力平衡国内矛盾，积极拓展秦国领土，编成《吕氏春秋》，重塑秦国形象，为统一事业做思想文化准备，这些政治成就表明，其谋略水平已完全达到“具体”的高度。做商人很优秀，做政治家也很杰出，这得益于他敏锐的洞察力。
如果秦始皇真是他的儿子，似乎就更好理解，为什么他要热心于重塑秦国形象，他的心血将全部被儿子继承，而不是还给别人。
吕不韦做了12年相邦，秦国在政治、军事上的成就如下：
秦庄襄王元年，灭东周国，不绝其祀。蒙骜伐韩，韩献两城。初置三川郡。
二年，蒙骜定太原。
三年，蒙骜攻魏国两城，攻取赵国37城。王齿乞定上党，置太原郡。化解五国攻秦。
秦始皇元年，蒙骜平晋阳，重建太原郡。
二年，攻取魏地卷，斩首三万。
三年，蒙骜伐韩，取13城。
四年，攻魏，取两城。
五年，攻魏，夺20城，建河东郡。
六年，败五国联军于函谷关外。攻魏，取朝歌城。
七年，攻魏，取一城；攻赵，取一城。
八年，长安君攻赵，后反叛，死于屯留。
九年，攻魏，夺三城。
人才上的成就，武有蒙骜，文有李斯（当时他仅是吕不韦的幕僚）。
经济上的成就，郑国渠建成之后，新造良田四万顷，秦国更加富饶，为统一六国提供粮食储备。
吕不韦的谋略成就证明，他是一名杰出的政治家，为秦始皇统一六国奠定了基础。置三川、太原、东郡三郡，统一战争事实上已经迈出脚步，却因为嫪毐事件，再无机会施展才华。