陈霸先的仕途，是从乡中里司小官开始的。后来陈霸先趁南朝官民纷起的机会，逐渐升官，做了西江督扩、高要太守。
到了公元524年，陈霸先势力已盛，逐渐有了非分之心，于是，他趁交州李贲造反之机，迅速扩大自己的势力。在广州城下与李贲所率叛军激战，收得后来为其出生入死的大将杜僧明。第二年春天，陈霸先与李贲叛军激战两年，终于将其擒杀。于是陈霸先官位更高，威震南方，闻名京师。
而最终确定陈霸先在南朝中无可取代地位的，是与侯景的征战。公元548年，侯景起兵，陈霸先率部征讨，最终打败了不可一世的侯景，拥立萧绎即位。这时，陈霸先已成为朝中重臣，手握军事大权，又屡受皇帝萧绎的宠信，陈霸先篡梁称帝的必要条件，只剩下行政大权了。老天还是给了陈霸先机会，公元554年，梁元帝萧绎死于西魏之手，陈霸先与王僧辩迎立萧方智。萧方智即位后，大权落到陈霸先和王僧辩的手里。
陈霸先要想称帝，还得除去王僧辩这个障碍，这王僧辩也真给他面子，不久就在北齐的胁迫下废掉萧方智，拥立萧渊明。陈霸先勃然大怒，于是起兵攻伐王僧辩，将其杀死，并废掉萧渊明，重立萧方智。南梁的大权，完全被陈霸先掌握。
这时，南梁境内对陈霸先不满之声愈加增多，各地战事纷起。陈霸先只得暂时将篡位事宜搁在一边，率军一一讨伐叛乱。经过将近一年的攻伐，陈霸先先后平定了杜龛、韦载、王僧智、徐嗣徽、张彪、陈嗣和曹朗等反叛势力，又率军大败南侵的北齐军队，将齐帅萧轨等尽皆斩首，一时誉满南梁，威权日重。陈霸先踌躇满志，便将所有精力放到篡位事宜的准备上来。
公元557年，梁敬帝萧方智被迫“禅让”，陈霸先即位称帝，南梁灭亡，南陈建立。陈霸先当了皇帝，才发现这皇帝并不是那么好当，因为他的篡位，引起南梁众多旧臣的不满，纷纷起兵反对他。于是，陈霸先只得脱下龙服换上武装，率军征讨这些叛乱。
等到把这些叛乱一一平定以后，陈霸先已经是精疲力竭，大病袭来，陈霸先就已经撑不住了，便于公元559年死去。